Диссертация (1139771), страница 4
Текст из файла (страница 4)
etal., 2015). Ароматаза активно экспрессируется в ткани миоматозного узла,соответственно, ткань способна продуцировать собственный эстрадиол изтестостерона. Данная локальная аберрация в синтезе эстрадиола указывает навозможность применения для консервативного лечения миомы маткиагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ингибиторов ароматазы иселективных модуляторов рецепторов эстрогенов (SERMS) (Deng L. et al.,2012) [105, 129, 144].Впослеродовомпериодегормональныйфонспособствуетуменьшению очагов миомы в результате специфической экспрессиистероидных и пептидных рецепторов, что приводит к ремоделированиювнеклеточного матрикса (ВКМ) (De Vivo A. et al., 2011), подавлению роставолокон миоматозного узда и реорганизации миометрия (Laughlin S.K.
et al.,2010). Вследствие вышеперечисленных изменений многие миоматозные узлыне обнаруживаются при УЗИ [145].На фоне гиперэстрогении, в частности, у пациенток с избыточноймассой тела и ожирением, отмечается снижение синтеза глобулина,связывающего половые гормоны (SHBG), и вторичное повышение уровнясвободных эстрогенов, что способствует росту миоматозного узла (Simon C.,2014). Результаты исследований in vitro указывают, что в ткани миоматозногоузлапостоянноподдерживаетсявоспалениесгиперпродукциейэндотелиального NO, интерлейкина-1, ФНО-α и активацией матричнойметаллопротеиназы (ММП) (Ciavattini A.
et al., 2013). При воздействии такойсредынаадипоцитыотмечаетсяактивацияпролиферацииклетокмиоматозного узла и, соответственно, рост миомы. Кроме того, риск миомыматки увеличивается на 21% с каждыми 10 кг избыточной массой тела массы19тела или с увеличением массовой доли жировой ткани на 30% (Ciavattini A. etal., 2013). Соответственно, пациенткам с избыточным весом и ожирениемнеобходимо рекомендовать нормализацию индекса массы тела [141, 191].Как было указано выше, продукция стимулирующих и ингибирующихфакторов роста в миометрии происходит под контролем аутокринной ипаракринной регуляции в ответ на воздействие половых гормонов и подвлияниемнегеномныхсигнальныхзадействованные факторыпутей.Вчастности,основные— это эпидермальный фактор роста (EGF),который обладает митогенным и потенциалом и может способствовать ростумиоматозного узла; трансформирующий фактор роста (TGF-α и β), которыйстимулирует пролиферацию клеток лейомиомы и клеток миометрия, при этомTGF-α также ингибирует апоптоз, а TGF-β в низких концентрацияхстимулирует аутокринную секрецию тромбоцитарного фактора роста PDGF(Borahay M.A.
et al.,2015; Ciarmela P. et al., 2011). PDGF модулируетпролиферацию клеток миомы и клеток миометрия, а также стимулируетсинтез ДНК и эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), который, всвою очередь, стимулирует ангиогенез. Инсулиноподобный фактор роста(IGF-I) стимулирует рост и пролиферацию клеток миомы. Кислый факторроста фибробластов-β (FGF-β) также регулирует ангиогенез (Феофилова М.А.и др., 2017) [113, 129, 140]Миостатин и активин напротив ингибируют рост клеток миометрия.Активин также модифицирует морфологию клеток, снижая количестворецепторов окситоцина и экспрессию HOXa10 мРНК, а также подавляяокситоцин- и тромбоксан А20-индуцированное внутриклеточное накоплениеCa2+ (Borahay M.A.
et al., 2015; Ciarmela P. et al., 2011). Все эти факторы внормеоказываютвлияниенаспособностьмиометриякростуипролиферации при беременности и играют важную роль в развитиидоброкачественных и злокачественных опухолей [129, 139].Для ММ характерна аномальная макро- и микроваскуляризация,способствующую росту миоматозного узла, выживанию клеток миомы и20клиническим проявлениям заболевания. Установлено, что капсула узлапреимущественно аваскулярна и практически не содержит сосудов, при этомпериферическая область узла хорошо васкуляризирована (Сафарова С.М.,2017). В проксимальной зоне нормального миометрия также отмечаетсяповышеннаясосудистаяплотность,чтопроявляетсяменоррагиейиповышенной кровоточивостью сосудов при миомэктомии (Tal R., Segars J.H.,2014) [94].Аномальнаяваскуляризацияявляетсяследствиемнарушенияангиогенной регуляции факторов роста и дисбаланса между промоторами иингибиторами ангиогенеза, а также подавлением основных молекулярныхрегулятороввторичнымгипоксическогоответа.Последниймеханизмявляетсяпо отношению к сочетанному действию гормонов игенетическим аберрациям в стволовых клетках миометрия (Ciarmela P.
et al.,2011; Tal R., Segars J.H., 2014) [139, 198].Предполагается, что обычные периодические эпизоды гипоксии прикаждом менструальном цикле, возникающие при сокращении матки,приводят к развитию хронической гипоксии, в результате чего развиваетсягиперплазия миометрия с образованием миоматозных узлов.
Различия втемпах роста разных миоматозных узлов объясняются различной экспрессиейангиогенных факторов в ответ на паракринный и аутокринный сигналинг,обеспечиваемый половыми гормонами (Ciarmela P. et al., 2011). Препараты,воздействующие на ГнРГ, прогестероновый и эстрогеновый сигналинг, атакже эмболизация маточных артерий позволяют уменьшить размермиоматозных узлов за счет ингибирования ангиогенного эффекта половыхгормонов и/или за счет снижения кровоснабжения миоматозного узла иокружающего его миометрия (Ciarmela P.
et al., 2011; Tal R., Segars J.H.,2014) [139, 198].При изучении роли внешних факторов в развитии миомы матки былаобнаружена роль химических веществ, влияющих на эндокринную системуорганизма (EDC), индуцировать генетические и эпигенетические аномалии в21стволовых клетках миометрия. По данным Национального института наук обокружающей среде США (NIEHS), EDC — это вещества, которыепрепятствуют нормальному функционированию эндокринной системы иоказывают негативные онтогенетические, репродуктивные, неврологическиеи иммунные эффекты.
К ним относят некоторые лекарственные препараты,пластификаторы,диоксины,хлорорганическиесоединения,полихлорированныеполифторалкилыбифенилы(ПФА),(ПХБ),фталатыипестициды (Katz T.A. et al., 2016). Воздействие веществ данной группы наорганизм может происходить при их ингаляции, проглатывании или контактес кожей и слизистыми (Лаптева Т.Н. и др., 2016). Кривые доза-эффект EDCимеют сложный характер и свидетельствуют, что даже низкая доза этихвеществ может оказывать негативное влияние на организм (Gore A.C.
et al.,2015) [76, 160].В нескольких экспериментальных исследованиях при введениидиэтилстильбестрола было показано, что высокая восприимчивость к EDCнаблюдается в период формирования матки, когда перепрограммированиеэпигенома происходит через ЭР-опосредованные транскрипции генов инегеномный ЭР-сигналинг, в результате чего отмечается метилирование ДНК,мутации MED12 и лактоферриновых генов (Katz T.A. et al., 2016) [160].Предполагается, что никотин снижает биодоступность эстрогена ивыраженностьегодействиянамиометрийзасчетингибированияароматизации эстрона и гидроксилирования эстрадиола (Ciavattini A.
et al.,2013). В то же время влияние пищевых факторов, употребления алкоголя ифизической активности на развитие ММ изучено недостаточно (Кравчук Т.А.и др., 2017; Kim J.J., Sefton E.C., 2012) [71, 141, 162].В дополнение к внешним факторам имеются данные, указывающие наважную роль внеклеточного матрикса (ВКМ) в развитии ММ за счетмеханического стресса. В ходе исследований было показано, что ВКМмиоматозного узла богат фибриллярными белками, в частности, коллагеном,гликозаминами и протеогликанами, которые способны к адгезии к22актиновому цитоскелету через трансмембранные адгезионные рецепторы,расположенные на поверхности клеток, — интегрины. В результатепроисходит индукция ряда клеточных биохимических сигнальных путей,контролирующих форму, миграцию, пролиферацию, дифференцировку ивыживаемость клеток (Malik M.et al., 2012) [168].Интегрин-β1определяетцитоскелетнуюреорганизациюклетокмиомы, в то время как ламинины характерны для фиброза.
В ходе недавнихисследований была подтверждена их гиперэкспрессия в клетках миомы, вособенностиэтокасаетсяинтегрина-β1, субъединицы6αрецептораламинина, ламинина 5α, ламинина 5β и ламинина 5γ. Кроме того, былообнаружено увеличение концентрации активных Rho ГТФаз, которыеприводят образованию стресс-волокон и формированию фокальных адгезий,вызываяфиброзчерезактивациюпродукциикомпонентовВКМфибробластами (Malik M. et al., 2012; Sabry M. et al., 2013). Очевидно, чтоактивная продукция ВКМ клетками миомы приводит к росту миоматозногоузла с развитием соответствующих симптомов [168].Также к настоящему времени установлено, что воспалительноемикроокружение приводит к активации внутренних и внешних сигнальныхпутей формирования опухоли и фиброза, в результате чего происходитокончательнаятрансформацияклетокмиометриявмиоматозные.Предполагается, что внутренние и внешние промоторы и апоптоз клетокиндуцируют клеточный стресс, и, следовательно, продукцию эффекторовлокального воспаления (Chegini N., 2010).
Впоследствии воспалительные ииммунные клетки, гладкомышечные клетки и фибробласты мигрируют в очагвоспаления, где происходит активная продукция медиаторов воспаления:хемокинов, цитокинов, эйкозаноидов, протеаз, активных форм азота икислорода (Рогожина И.Е., 2011). В норме комплексное действие этихмедиаторов должно приводить к разрешению воспалительной реакции,однако при гиперпродукции или персистенции происходит активацияонкогенеза, подавление генов-супрессоров опухоли и повреждение ДНК23окружающихклеток.гладкомышечныеобразованиемПриклеткиклетоксэтомвмиометрияпервуюиочередьрезидентныемиофибробластическимповреждаютсяфибробласты,фенотипом,скоторыеспособствуют фиброзу по мере развития миомы (Кравчук Т.А.
и др., 2017)[71, 90].В субмукозных и интерстициальных миоматозных узлах отмечаетсявысокая концентрация клеток воспаления. Их количество не связано сразмером образования или фазой менструального цикла. Кроме того,отмечается ассоциация воспалительной инфильтрации с неблагоприятнымирепродуктивными исходами (Miura S. et al., 2006) [174]Как было отмечено выше, апоптоз (программированная клеточнаягибель) чрезвычайно важен для циклического функционирования эндометрияв нормальном менструальном цикле. Участие митохондриального механизмаапоптоза, в частности опосредующих его белков семейства Bcl-2, а такжецитокин-индуцированного (индуцированного фактором некроза опухоли(ФНО)- альфа) апоптоза в функциональной активности нормального ипатологически измененного эндометрия показано в большомисследований.Установленазависимостьэкспрессиирядевышеуказанныхапоптоз-регулирующих белков от фазы менструального цикла, означающаякакминимумчастичнуюрегуляциюихактивностиовариальнымистероидами (Сидорова И.С., 2006) [97, 98].Роль процессов физиологической клеточной гибели в патогенеземиомы матки нашла свое выражение в теории «незавершенного апоптоза».Сторонники этой теории полагают, что миома матки по своей сути являетсяне только и не столько дисгормональной гиперплазией, а скореерегенераторным пролифератом, возникающим в ответ на повреждениямиометрия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
