Диссертация (1139771), страница 3
Текст из файла (страница 3)
и др., 2017) [60]С другой стороны, ММ имеет характерные черты истинной опухоли:Миома матки носит моноклональный характер, т.е. развиваясь изодной клетки или клона, как другие опухоли. Поэтому ММ может бытьсосудистая, эпителиоидная, аденоматозная, интравенозная (интравенозныйсосудистый лейомиоматоз).В большинстве закладываются сразу несколько очагов роста -более чем в 80% случаев ММ является множественной (Аджимуллаева А.З.,Рысмухамбетова К.А., 2017; Василенко Л.Н., 2010) [7, 32].Для ММ характерен автономный рост, обусловленный влияниемростовых факторов (фактор прогрессии, эпидермальный фактор роста и др.)иихрецепторов.Приаутокринноммеханизмеростаопухолиэкспрессируются факторы роста и рецепторы к ним (онкобелки, являющиесяаналогами факторов роста или их рецепторов).
Образованные одной и той же14клеткой, факторы роста и соответствующие им рецепторы взаимодействуютмежду собой, что и вызывает аутостимуляцию роста миоматозных узлов.Однако возможен паракринный механизм регуляции роста опухоли, прикотором одни клетки (фибробласты) вырабатывают факторы роста, другие(миоциты) образуют рецепторы к фактором роста, что стимулирует ростклеток (Акопян Р.А., Печеникова В.А., 2017; Доброхотова Ю.Э. и др., 2018;Сударикова Е.Г., 2012) [9, 45, 106].Хотя этиопатогенез миомы матки изучен не до конца, известномножество факторов, задействованных в формировании и росте миоматозныхузлов, в частности это различные промоторы, молекулярные, биохимические,иммунологические и генетические механизмы.В литературе подробно обсуждаются предполагаемые патологическиемеханизмы, задействованные в формировании и росте миоматозного узла.Как указано выше, каждый миоматозный узел развивается из единственнойгладкомышечной клетки миометрия при наличии хромосомных аберраций,соответственно миома матки является моноклональной опухолью (CanevariR.A.
et al, 2005). Важными факторами являются этническая принадлежность,локализация образования, гормональный статус, внешние факторы, факторыроста и воспалительные факторы (Щербакова Л.А., 2012) [121, 132].Комплексное воздействие на эти факторы является ключевымаспектом эффективной органосохраняющей тактики лечения миомы маткипри менометроррагии с тяжелой анемизацией, нарушениях функциисоседних органов и прочих значимых симптомах.Рассматривая этническую предрасположенность, следует отметить,чтои другие факторы риска ММ в мировой популяции наиболее частовстречается у пациенток негроидной расы (Catherino W.H.
et al., 2013). Упациенток данной этнической принадлежности миома развивается в болеераннем возрасте. Также отмечается более выраженный и более быстрый ростузлов и, соответственно, ММ чаще сопровождается более выраженнымисимптомами и осложнениями (Mehine M. et al., 2014). В клетках15миоматозноговариабельностьузлаутакихмолекулярныхпациентокмаркеровотмечаетсяизначительнаявыраженныенарушенияэкспрессии регуляторных белков, в результате чего происходит значительноеповышение выраженности влияния эстрогенов на гладкомышечные волокна,что способствует росту миомы (Ura B.
et al., 2016) [137, 201].В клетках миомы были обнаружены нарушения экспрессии поменьшей мере 1470 различных генов(Catherino W.H. et al., 2013). Спомощью МРТ было показано, что темпы роста, прогрессирования ирегресса миоматозных узлов у одной и той же пациентки не зависят отуровня гормонов, локализации или размера узла, однако варьируют взависимости от типа миоматозного узла (Peddada S.D.
et al., 2008). Всубмукозныхмиоматозныхузлахотмечаетсяменьшееколичествохромосомных аберраций, чем в интрамуральных или субсерозных, что можетбыть обусловлено различиями клеточной плотности, васкуляризации иэкспрессииэстрогеновыхипрогестероновыхрецептороввболееповерхностных слоях миометрия (Commandeur A.E. et al., 2015). Этимиразличиями также могут объясняться, то, что не все миоматозные узлыодинаково уменьшаются при использовании органосохраняющих методов, вчастности, эмболизацииматочныхартерий, радиочастотнойабляции,окклюзии маточных артерий или ультразвуковой термической аблации (FreedM., Spies J., 2010; Helal A.
et al., 2010; Wang H. et al., 2016) [137, 142, 149,154, 206].Кариотипические, цитогенетические и эпигенетические нарушенияклеток миоматозного узла являются причиной его роста и, как считают, взначительной мере определяют его восприимчивость к различным методамлечения (Есенеева Ф.М. и др., 2017). Было показано, что в клетках 40-50%миоматозных узлов обнаруживаются специфичные для опухоли генетическиенарушения, которые индуцируют тканеспецифические изменения (Mehine M.et al., 2013; Islam S. et al., 2013).
К этим нарушениям относят в частноститранслокации HMGA2 и аберрации локусов RAD51B, но с нормальными16аллелями TP53.(Mehine M. et al., 2013). Кроме того, была обнаруженамутация MED12-gen (12-я субъединица комплекса Mediator), котораяучаствует как в транскрипционной активации, так и в ингибировании РНКполимеразы II на различных стадиях развития миоматозного узла и такжеобнаруживается в стволовых клетках, выделенных из миоматозного узла (OnoM. et al., 2014) [49, 159].Установлено, что MED-12 наиболее часто обнаруживается в клеткахмиоматозных узлов у пациенток европеоидной расы и пациенток из ЮжнойАфрики.
Отмечается, что при наследственной предрасположенности кразвитию миомы характерна двуаллельная потеря гена, кодирующегофумаратгидратазу (FH) -фермент, участвующий в цикле трикарбоновойкислоты. Кроме того, вариабельностью транскрипции драйверных генов исигнальных путей может объясняться широкий спектр клиническихпроявлений и исходов заболевания (Mehine M.
et al., 2016). Есть мнение, чтохромосомные изменения, онкогенная активация и метаболический стрессмогут в будущем стать основой для новой классификации ММ с учетомвозможности проведения таргетной геномной терапии (Алтухова О.Б., 2010;2016; Дюжев Ж.А., 2012) [11, 46].Эпигенетическаятеорияформированиямиоматозногоузлаподтверждается функциональной ролью подавления экспрессии ДНК,опосредованного метилированием промоторной зоны, и наличием геновсупрессоровопухолей(КиселевВ.И.идр.,2017).Внесколькихисследованиях было описано аномальное метилирование ДНК, изменениеэкспрессии белков-гистонов, подавление мРНК и несбалансированнаяэкспрессия ДНК-метилтрансферазы в клетках тканей миомы (Islam S.
et al.,2013). Из 55 генов с дифференцированным метилированием промотора сассоциированными нарушениями экспрессии мРНК для 80% отмечаетсяобратная ассоциация метилирования ДНК и экспрессии мРНК, для 62% —сайленсинг при гиперметилировании (Шикеева А.А., 2011). Кроме того,показано наличие обратной корреляции между изменениями уровня17экспрессиеймикроРНКипредполагаемымигенами-мишенями,ссоответствующим влиянием на различные сигнальные пути, связанные спрограммированием и контролем клеток.
В результате повышается уровеньmiR-21,снижаетсяуровеньбелкаапоптоза-4(PDCD-4),которыйподавляется, что способствует развитию и росту миоматозного узла.Аналогичным образом модификация N-конца гистоновых белков влияет нарегуляцию экспрессии генов, в частности, приводит к увеличению уровнейгистондезацетилазы 6 (HDAC6) с повышением количества эстрогеновыхрецепторов-α (ЭР-α).
Кроме того, предполагается, что внешние эстрогеныснижают уровень хроматина H3K27me3, что в результате чего повышаетсяпредрасположенность к развитию миомы во взрослом возрасте (Согоян Н.С.,Адамян Л.В., 2016; Walker C.L., 2011) [64, 100, 118, 205].Переходя к рассмотрению роли гормональных факторов, следуетотметить, что ММ является заболеванием, характерным для репродуктивноговозраста, что подчеркивает роль половых гормонов и их потенциальныхэффекторов — цитокинов, хемокинов и факторов роста — в развитии ипрогрессировании заболевания (Исакова О.В. и др., 2015; Moravek M.B.
et al.,2015). Менархе до 10 лет и низкий паритет повышают риск развития миомыматки, позднее менархе и высокий паритет — снижают. Предполагается, чтопрогестерон может также индуцировать формирование и рост миоматозныхузлов посредством прямой активации сигнальных путей или путемкосвенного взаимодействия с факторами роста через классический эффектядерных рецептора в отношении регуляции генов (Kim J.J., Sefton E.C., 2012)[59, 161]Эстрадиолрецепторовобеспечиваетпрогестеронаиподдержаниеегодостаточногоповышающуюколичестварегуляцию,однакопродемонстрировано, что высокая концентрация рецепторов прогестерона вклетках миоматозного узла никак не изменяется в течение менструальногоцикла (Kim J.J., Sefton E.C., 2012).
На основании данного наблюдения былпредложен метод консервативного лечения миомы матки c воздействием на18сигнальные пути или рецепторы прогестерона (Moravek M.B. et al., 2015;Donnez J. et al., 2012) [146].Кроме того, было также подтверждено участие аберрантной передачирецепторов эстрогенов в образовании и росте миоматозных узлов, за счетизбыточной экспрессии ЭР-α и ЭР-β (Сударикова Е.Г., 2011; Borahay M.A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
