Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 365
Текст из файла (страница 365)
Отдельный селектин представляет собой трансмембранный белок с консервативным лектиновым доменом, который связывается с определенным олигосахаридом на поверхности другой клетки (рис. 19.19, а). Известно как минимум три типа селектинов: Е-селектии, располагающийся на поверхности лейкоцитов, Р-селектин — на тромбоцитах и на эндотелиоцитах, локально активированных воспалительной реакцией, и Е-селектин, находящийся на активированных эндотелиальных клетках.
В лимфоидном органе, таком как лимфоузел или миндалевидная железа, эндотелиоциты вырабатывают олигосахариды, распознаваемые Е-селектином лимфоцитов, в результате чего лимфоциты замедляют движение и оказываются в ловушке. Там, где развивается воспалительная реакция, роли меняются: зндотелиоциты запускают экспрессию селектинов, которые распознают олигосахариды на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов, призывая их остановиться и помочь справиться с аварийной ситуацией.
Однако селектины не действуют в одиночку; они работают на пару с интегринами, которые усиливают связь клеток крови с эндотелием. Межклеточные контакты, в которых участвуют как селектины, так и интегрины, являются гетерофильными — то есть связь осуществляется между молекулами разного типа; селектины связываются с определенными олигосахаридами гликопротеидов или гликолипидов, в то время как интегрины специфично связываются с другими белками. Селектины и интегрины действуют последовательно, позволяя лейкоцитам покидать кровоток и входить в ткань (рис.
19.19, б). Селектины опосредуют слабые адгезионные взаимодействия, поскольку их лектиновый домен имеет низкое сродство к своему олигосахаридному лиганду. Это приводит к тому, что лейкоциты связываются с зндотелием слабо и обратимо и могут катиться по поверхности кровяного сосуда, подталкиваемые движением крови. Такое движение продолжается до тех пор, пока лейкоцит не активирует свои интегрины. Как мы обсудим далее, эти трансмембранные молекулы могут переходить в «липкую» конформацию, позволяющую им 1762. ЧаСтЬ5'."ЮЕПйа В КОНтвьКСтЕ ИКСОВОКуПНЬС~В ' Рис. 19.20. Два белка клеточной адгезии— представители оуперсемейспи иягмутюглобулииов.
ИСАМ вырабатывают нейроны и миогиедругие клетки; он участвует в гомофильиом связывании. Здесь показал лишь ею белковый остов; часто к нему ковалеитио присоединяются цепи сиаловой кислоты (полисахарид1, затрудияюгцие установление контакта. 1САМ вырабатывается в зидотелиальиых и некоторых других клетках. Ои гетерофильно связывается с иитегрииом иа поверхности лейкоцитов. дисупьфидиая связь обиы мены роиехт ы1Ц ИТОПП ь Ф 'ь:,.: НСАМ 1САМ 19.1 13. В формировании синапса участвуют многие молекулы клеточной адгезии В нейронах сложные молекулярные системы адгезии играют особенно важную роль, поскольку они, наряпу с хемоаттрактантами и растворимыми сигнальными Втовремякаки 1САМ, иЪ'САМ на поверхности эндотелиоцнтов опосредуют гетерофильное связывание с интегринами, многие другие белки 1п — семейства, оказывается, уча ствуют в гомофильном связывании.
В качестве примера можно привести ЛгСАМ (пеига1 сеИ аг(11езтоп то1 еси1е, молекула адгезии нервных клеток), которая вырабатывается клетками различных типов, включая болыпинство нервных клеток, и может принимать различные формы, получаемые в результате альтернативного сплайсинга РНК транскриптов одного и того же гена (рис. 11).20). Некоторые формы ЯСАМ несут на себе необычно много сиаловой кислоты (цепи, состоящие из сотен остатков сиаловой кислоты). Благодаря своему отрицательному заряду длинные полисиаловые цепи могут влиять на клеточную адгезию (поскольку одноименные заряды отталкиваются).
1ч'САМ, сильно нагруженный сиаловой кис лотой, могут даже подавлять адгезию, а не способствовать ей. При взаимодействии с соседями клетки обычно используют несколько различных белков адгезии; точно так же клетка имеет несколько различных рецепторов раство римых внеклеточных сигнальных молекул, таких как гормоны и факторы роста.
Хотя кадгерины и белки 1й семейства часто экспрессируются в одних и тех же клетках, контакты, опосредованные кадгеринами, намного прочнее, и именно они, по большей части, отвечают за соединение клеток друг с другом, обособление групп клеток при образовании тканей и поддержание целостности ткани. Молекулы, подобные 1ч'САМ, вероятно, играют роль лишь в тонкой подстройке этих адгезионных взаимодействий при развитии и регенерации тканей, и принимают участие в формировании особых контактов, как тот, что образуется между кровяными и эндотелиальными клетка ми. Поэтому, в то время как мутантные мыши, у которых отсутствует )х1-кадгерин, погибают на ранних стадиях развития, мыши, у которых нет 1чСАМ, развиваются относительно нормально, но проявляют некоторые слабые отклонения в развитии определенных тканей, включая некоторые участки нервной системы.
19.1. Кадгерины и межклеточные адгезионные контакты 1763 факторами, определяют направление роста аксона и управляют образованием специфических нервных соединений (см, главу 22). Помимо прочих молекул, в этих процессах большое значение имеют белки адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов. К примеру, у плодовых мушек с дефектным белком Еазсгс!гп2, родственным ЯСАМ, некоторые аксоны следуют неверным путем и не достигают своего назначения. Другой белок !я-суперсемейства, Газе!с!т3, позволяет конусам роста нейронов при приближении к своим целям успешно их распознавать.
Зги белки временно экспонируются на поверхности некоторых двигательных нейронов у дрозофилы, а также на поверхности мышечных клеток, которые они обычно иннервируют. Если эти моторные нейроны генетическими методами лишить белка Газе!с!!пЗ, то они не могут распознать свои целевые мышечные клетки и не формируют с ними синапс.
И наоборот, если двигательные нейроны, которые в норме не вырабатывают Газе!с!!пЗ, заставить производить этот белок, то они будут образовывать синапсы с мышечными клетками, вырабатывающими Гаэс!с!!пЗ, хотя в норме такая связь не устанавливается. Похоже, что Газе!с!!пЗ опосредует эти синаптические соединения посредством гомофильного связывания по принципу соответствия. Белки семейства иммуноглобулинов играют сходную роль у позвоночных. Белки подсемейства 5Ыеягсяз, к примеру, участвуют в гомофильном связывании, и различные Як!е)с!скз-белки экспрессируются в различных слоях сетчатки, формируя синапсы между нейронами сетчатки, вырабатывающими один и тот же белок из этого семейства. Если характер экспрессии искусственно изменить, то соответствующим образом меняется и сеть синаптических контактов. Молекулы адгезии, участвующие в инициации формирования синапса, ни в коем случае не исчерпываются белками !й-суперсемейства.
Недостаточная либо, наоборот, излишняя выработка некоторых других белков синаптической адгезии, не относящихся ни к одному из упомянутых нами до сих пор типов, может направить конусы роста по ложному пути и заставить формировать синапс с клеткой, не являющейся нейроном, которая в норме никогда не была бы иннервирована. Так, если принудить не нервные клетки вырабатывать нейролигин, трансмембранный белок, эволюционно родственный ацетилхолинэстеразе, нейроны будут образовывать с ними синапс, поскольку нейролигин связывается с белком нейрексином, находящимся на мембране пресинаптического нейрона. 19.1.14.
Соединительные комплексы образуются благодаря белкам скэффолда Чтобы образовать синапс, пре- и постсинаптическая клетки должны не только распознать друг друга и установить контакт: им нужно также собрать сложную систему сигнальных рецепторов, ионных каналов, синаптических пузырьков, стыковочных белков и других компонентов (см. главу 11). Аппарат синаптической передачи сигнала не мог бы существовать без молекул клеточной адгезии, прочно соединяющих пре- и постсинаптическую мембраны и помогающих удерживать все детали механизма передачи сигнала в их правильном положении.
Так, кадгерины, как правило, сконцентрированы точечно на периферии синапса, а также непосредственно в области взаимодействия мембран; то же касается белков суперсемейства иммуноглобулинов и других молекул адгезии. В действительности в клетках нервной системы позвоночных вырабатывается около 20 различных классических кадгеринов, причем в разных субпопуляциях нейронов они представлены в различных 1764' 'Часть 5. Хлетки вко((тексте их совокупности потенциал-зависимый калиевый канал гпутвмвтные рецепторы (ММОА-рецепторы) нейропигин— постсинаптическвя мембрана ".'"т1н; белки окэффолде 0 94 (Р3095) Рис.
19.21. белок скэффолдв. Представлена доменная структура белка млекопитающих 0194, гомоло ге белка 01зсз-1вгве у дрозофилы, э также некоторых его лигэндов. 0194 накапливается в синэпсе, срезу зэ постси нэптической мембраной; поэтому он также известен как белок постсинэптичес кого уплотнения Р5095 (рокзупэртк депо(у рготе! и 95]. С помощью своих многочисленных белок-связы вающих доменов этэ молекула соединяет различные составляющие сии э пса. Молекулы 0194 могут также связываться друг с другом и другими молекулами скэффолдэ, создавая обширную сеть, объединяющую все компоненты синэпсэ.
Кроме того, белкам скэффолдэ отведена вэжнэя роль и в других межклеточных контактах, комбинациях, и весьма вероятно, что селективное связывание этих молекул также играет роль в определении правильности партнера, с которым образован синапс. Но как молекулы адгезии связаны с другими компонентами синапса и как они удерживают зти компоненты на своем месте? Считают, что здесь центральная роль принадлежит белкам скэффолда.
Эти внутриклеточные молекулы состоят из серии белок связывающих доменов, включающей, как правило, несколько РШ-доменов .. сегментов длиной около 70 аминокислотных остатков, которые могут распознавать и связывать С концевые внутриклеточпые хвосты определенных трансмембранных молекул (рис. 10.21). Один домен белка скэффолда может, например, связываться с белком межклеточной адгезии, другой сцепляется с ионным каналом рецептором, а третий присоединяется к белку, который регулирует экзоцитоз и эндоцитоз либо обеспечивает связь с цитоскелетом. Более того, одна молекула белка скэффолда может связываться с другой.
Таким образом, клетка может соткать целый «ковер» из белков, причем все компоненты, необходимые для синапса, будут вплетены в его ткань (рис. 19.22). Несколько сот различных типов белков участвует в образовании такой сложной структуры. Мутации в сипаптических белках скзффолда изменяют размер и структуру синапса и могут иметь ощутимые пгзследствия для функцио нирования нервной системы. Помимо прочего, такие мутации могут отрицательно сказываться на молекулярных механизмах, лежащих в основе обучения и памяти, которые зависят от способности электрической активности мозга оставлять долгий след в виде изменения архитектуры синаптических контактов.
Белки скзффолда, вместе с их многими потенциальными партнерами, прини. мают участие в образовании других сгруктур и имеют иные функции, не связанные 19,1;,Ка4герины и мв)к)отеточные вдувай(онныез коитактЫ 1765 с синапсами и синаптической передачей. В качестве примера можно привести бе лок Огзсз (агде тс)(д) дрозофилы (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
