Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 283
Текст из файла (страница 283)
В этих простых примерах стимул активирует белок Я, который, в свою очередь, активирует белок В. Затем белок В действует в обратную сторону, увеличивая или уменьшая активность д тбл.'Оби)ие принципы'кяеттрзифй коммуниивции ' 1383 привести к качественно иному результату — безудержному увелггчению количества продукта при достижении сигналом порогового уровня. Это приведет к новой стационарной скорости синтеза, значительно отличаклцейся от значения прн более слабом сигнале (рис. )5.27). У такого ответа «все или ничего» есть еще одно неотделимое свойство: как только система перешла на более высокий уровень активации, это состоянгие само- поддерживается и может сохраняться, даже когда величина сигнала снова падает ниже критического значения. В таком случае систему называя>т бистабильной: она может существовать либо во «включенном», либо в «выключенном» состоянии, и непродолжительный стимул может перевести ее из одного состояния в другое (рис.
'г5.28, а и 6). Клетки используют петли положительной обратной связи такого типа для принятия устойчивых решений по принципу «все нли ничего». Особенно этот механизм важен в процессе развития, когда по разному локализованные клетки должны выбирать между альтернативными путями развития в ответ на плавный градиент сигнала (морфогена), как обсуждалось ранее.
Благодаря положительной обратной связи временный внеклеточный сигнал может вызвать продолжительные изменения в клетках и их потомках, сохраняющиеся на протяжении всей жизни организма. Сигналы, запускающие дифференци ацию мышечных клеток, например. включают транскрипцию набора генов, кодирующих специфичные для мьшщ регуляторные белки, которые стиму- сигнальный лирукп' транскрипцию своих собственпигенд ных генов, а также генов, кодирующих другие белки мышц; в этом случае вктггегв$4~ регпение о преврап1ении в мышечную фермент клетку становится необратимым (сзг.
рис. 7.75). Этот тип клеточной памяти, зависящий от положительной обрат ной связи, является одним из базовых саит связывания продукта фермента вкпеныи свйт Рис. 1$.27. Положительная обратная связь, приводящая к переключвтельному поведению. В данном примере внутриклеточная сигнальная молекуле (лигзнд) активирует следующий в сигнальном пути фермент.
Две молекулы продукте ферментзтивной реакции связываются со своим ферментом и способствуют его дальнейшей активации. В результате в отсутствие лигзндз скорость синтеза очень мала. Скорость очень медленно возрастает с увеличением концентрации лигзнда до тех пор, паке при некотором паратовом уровне лигзнда не синтезируется достаточно продукта для тога, чтобы активировзть фермент по сзмоускоряющемуся механизму. Концентреция продукта в результате увеличивается еще быстрее.
субстрв фермен ® СВЯЗЫВАНИЕ ДВУХ МОЛЕКУЛ ПРОДУКТА ФЕРМЕНТА продукт фермента „, ()БРА ((АЯ сигнальная хиназа сигнальная кинаэа положительная обратная сеять неактивная кинаэв Е акгивированная кинвзв Е в) время 1 время щ ::~ВФ((М~:. ПОЛОлсИТЕЛЬНАЯ ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ ш Б в и время— о и Фрйъйм3 в ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ С ДЛИТЕЛЬНОЯ ЗАДЕРХСКОИ время— б) время -~ Рис. 15.2В Некоторые эффекты простой обратной связи. На графиках представлены рассчитанные эффекты простых петель положительной и отрицательной обратных связей. Во всех случаях входящий сигнал — зто активированная протеинкиназа (5), фосфорилирующая и, таким образом, активирующая другую протеннкиназу (Е); протеинфосфатаза (1) дефосфорилирует и инактивирует активированную киназу Е, На графинах красные линии соответствуют активности киназы Е; голубым показана время действия входящего сигнала (активираванной киназы 5). а) Схема петли положительной обратной связи, в которой активированная киназа 5 стимулирует собственное фосфорилирование и активацию; фосфатаза 1 при своей базовой активности с маленькой постоянной скоростью дефосфорилирует киназу Е.
б) На верхнем графике показано, что без обратной связи активность киназы Е пропорциональна (с короткой задержкой) уровню стимуляции киназой 5. На нижнем графике видно, что при наличии 15.1. Общие принципы клеточной коммуникации 1385 спосоГюв продолжительного изменения функционирования клетки без изменения последовательности ДНК; и это измененное состояние может передаваться дочерним клеткам. Такие механизмы наследования называются эпигенетическичи, в отличие от генетических механизмов, связанных с мутациями ДНК (более подробно см.
главу 7 и рис. 7.86). В отличие от положительной обратной связи, отрицательная обратная связь противодействует влиянию стимула и, таким образом, сокращает и ограничивает уровень ответа, делая систему менее восприимчивой к возмущениям. Однако, как и в случае положительной обратной связи, при Гюлее сильной связи может быть достигнут качественно иной эффект. При достаточно большой временной задержке отрицательная связь может привести к раскачиванию ответов. Колебания могут сохраняться все время, пока действует стимул (рис. 15.28, в), или даже возникать самопроизвольно без внешнего воздействия (см. рис.
22.82). Позднее в этой главе мы встретим несколько примеров такого колебательного поведения внутриклеточных ответов на внеклеточные сигналы; все они зависят от отрицательных обратных связей. Если отрицательная обратная связь действует с негюльшой задержкой, система функционирует как детектор изменений. Она генерирует сильный ответ на стимул, но он быстро снижается, даже если действие стимула сохраняется; однако, если стимул увеличить, система вновь будет отвечать, но ответ снова быстро снизится. Это явление, которое носит название адаптации, мы сейчас рассмотрим.
Небольшие изменения обратной связи могут значительно поменять о~не~ системы даже в случае такого простого примера. На рисунке показана лишь малая часть возможных ответов. 15.1.17. Клетки могут регулировать свою чувствительность к сигналу При ответе на многие типы стимулов клетки и организмы способны зарегистрировать одинаковое изменение сигнала в очень широком диапазоне силы стимула. Для этого в клетках-мишенях существует обратимый процесс адаптации, или десенсибилнзации, при котором длительное действие стимула одинаковой силы приводит к снижению ответа клетки.
При химической сигнализации адаптация позволяет клеткам отвечать на изменения в концентрации внеклеточной сигнальной молекулы (а не на абсолютное значение) в широком диапазоне концентраций. В основе этого процесса лежит отрицательная обратная связь с короткой временной задержкои: сильный ответ модифицирует аппарат сигнализации таким образом, что он обнуляет себя и становится менее чувствительным к исходному уровню сигнала (см. рис.
15.28, г, средний график). Однако благодаря задержке внезапное увеличение сигнала может вновь стимулировать клетку на короткий промежуток времени, пока отрицательная обратная связь снова не начнет действовать. положительной обратной связи система бистабильна (т, е, может существовать в одном из двух устойчивых состояний): кратковременная стимуляция кинвзой 5 переключзет систему из одного состояния в другое, которое затем сохраняется после удаления стимула.
е) Схема отрицательной обратной связи, при которой активированная киназа 5 фосфорилирует и активирует фосфатазу Е увеличивая скорость, с которой фосфатаза дефосфорилирует и инактивирует фосфорилированную киназу Е. г) На верхнем графике снова показана активность киназы Е без обратной связи. На следующих графиках изображено влияние отрицательной обратной связи с временной задержкой нз активность киназы Е. При короткой задержке система при резком изменении сигнала демонстрирует сильный непродолжительный ответ, но затем обратная связь снова уменьшает силу ответа.
При длительной задержке обратная связь создает незатухающие в присутствии сигнала колебания. 15.1. Общие принципы клеточной коммуникации 1387 такт-зависимую сигнализацию. Также существует два типа дальнодействуюшеи сигнализации. При эндокринной сигнализации гормоны, секретируемые эндокринными клетками, переносятся в крови к клеткам-мишеням.
При синаптической сигнализации нейромедиаторьь секретируемые аксонами нервных клеток, локально действуют на постсинаптические клетки в месте контакта аксонов. Для клеточной сигнализации необходичы не только внеклеточные сигнальные молекулы, но и комплементарный им набор рецепторнь х белков, экспрессируемых клеткой-мишенью, специфически связывающей данные сигнальные молекулы. Некоторые небольшие гидрофобные сигнальные молекулы, включая стероидньче и тиреоидные гормоны, диффундируют через плазматическую мембрану клетки-мишени и активируют внутриклеточные рецепторы, которые напрямую регулируют транскрипцию определенных генов. Растворимые газы оксид азота и моноксид углерода служат локальными медиаторами, диффундируя через плазматическую мембрану клетки-мишени и активируя внутриклеточные белки, например гуанилилциклазу, которая синтезирует циклический ОМР. Но большинство внеклепгочных сигнальных молекул гидрофильно и не способно пройти через плазматическую мембрану.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
