Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 279
Текст из файла (страница 279)
(2, а). Автономные нервы в стенках сосудов высвобождают ацетилхолин; ацетилхолин воздействует из 8 63 Ре л Ь йВ 2 15.1.об3)(не принципы кпвтрчной ийииуиикации . 1361 2 4 8 8 10 2 4 8 8 1О Частф !)с внутренняя органиаа гпадхоыышвчные клетки вязальная Рис. 15.11. Роль оксида азота (МО) в расслаблении гладких мышц стенон кровяных сосудов.
о) Упрощенное изображение автономного нерва„ контактирующего с кровяным сосудом. б) Высвобожденный нервными окончаниями ацетилхолин активирует МО-синтазу в выстилающих сосуд эндотелиальных клетках, которые в результате синтезируют МО иэ аргинина. МО диффундирует из эндотелиальных клеток в соседние клетки гладких мышц, где он связывается с гуанилилциклазой и активирует ее, заставляя синтезировать циклический 6МР. Циклический 6 МР запускает ответ, вызывающий расслабление гладкомышечных клеток, усиливая ток крови через сосуды. а) активированное нервное окончание б) ацетилхолин г( активированная ,.„,.дф „„„,: МО-синтаза (МОЗ) аргинин -'-" -ФФФ+ — Е" ГГ МО .' БЫСТРАЯ ДИФФУЗИЯ МО ЧЕРЕЗ ': "- ютзтка'"' МЕМБРАны связанный с гуанипилцикпазой 'МО а(Вй ический БЫСТРОЕ | РАССЛАБЛЕНИЕ ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКИ на близлежащие эндотелиальные клетки, изнутри выстилающие сосуд; и эндотели альиые клетки отвечают высвобождением ХО, который расслабляет гладкие мышцы в стенках сосудов, позволяя ссгсудам расгпирятъся.
Такое влияние ХО на кровяные сосуды объясняет механизм действия нит)юглицерина. который около 1()О лет ис пользуют для лечения стенокардии (блюли, вызываемой нарушением тока крови в сердечную мышцу). Нитроглицерин превращается в ХО, который расслабляет кровеносные сосуды. Это понижает нагрузку на сердце и в результате снижает потребность сердечной мышцы в кислороде. Многие типы нервных клеток используют ХО напрямую для сигнализации своим соседям.
ХО, высвобождаемый автономными нервами в половом члене, например, вызывает локальное расширение сосудов, приводящее к эрекции. ХО также синтезируется активированными макрофагами и нейтрофилами, способствуя обезвреживанию чужеродных микроорганизмов. В растениях ХО участвует в за шитных ответах на повреждение и инфекции. ХО синтезируется путем дезаминирования аминокислоты аргинина, катализируемого ферментами ХО-синтазами (ХО зуп()тазе, ХОо) (рис.
15.12, б). ХОВ в эндотелиальных клетках называется е)зги (епс(огЬе)(а! ХОз), а в нервных и мы- 15.1. Общие принципы клеточной коммуникации 1363 шечных — пХО5 (пепгопа1 ХО5). Нервные и мышечные клетки конститутивно синтезируют пгчО5, которая активируется для синтеза гчО входом Саз' при стимуляции клетки. Макрофаги, с другой стороны, синтезируют еще один вид гчО5, носящий название индуцируемой ХО5 (шс1пс1Ые ХО5, (ХО5).
Она синтезируется только в активированных макрофагах, обычно в ответ на инфекцию. Поскольку растворенный ХО легко диффундируег через мембраны, он быстро выходит из клетки, где синтезирован, и входит в соседние (см. рис. 15.12, б). Он действует только локально, поскольку его время полужизни во внеклеточном пространстве до того, как кислород и вода превратят его в нитраты и нитриты, мало и составляет около 5 — 10 секунд.
В некоторых клетках-мишенях, включая гладкие мышечные клетки, ХО обратимо связывается с железом в активном сайте фермента гуанилилциклазы, которая в ответ синтезирует малую внутриклеточную сигнальную молекулу циклический СМР, который мы обсудим позже. Таким образом, гуанилилциклаза одновременно является внутриклеточиым рецептором гчО и внутриклеточным сигнальным белком (см.
Рис. 15.12, б). ХО способен увеличить концентрацию циклического СМР в цитозоле за несколько секунд, гюскольку нормальная скорость обновления этой молекулы очень велика: быстрая деградация СМР фосфодизстеразой непрерывно уравновешивает синтез гунилилциклазой циклического СМР из СТР.
Препарат Виагра и его более новые аналоги ингибируют фосфодиэстеразу циклического СМР в половом члене. Таким образом, после запуска синтеза ХО локальными нервными окончаниями вьюокий уровень циклического СМР в клетках гладких мышц полового члена сохраняется дольше. А циклический СМР, в свою очередь, поддерживает расслабление кровяных сосудов и, следовательно, эрекцию. ХО также может действовать на клетки независимо от циклического ОМР.
Например, ХО способен изменять активность внутриклеточного белка, ковалентно нитрозилируя тиоловые (-5Н) группы определенных цистеннов. Моноксид углерода (СО, угарный газ) — это еще один газ, используемый в качестве внеклеточной сигнальной молекулы.
Как и ХО, он способен действовать через гуанилилциклазу. Но, как мы обсудим дальше, это не единственные сигнальные молекулы, способные напрямую проходить через плазматическую мембрану клетки-мишени. 15.1.9. Ядерные рецепторы — это лиганд-зависимые белки-регуля- торы генов Различные малые гидрофобные сигнальные молекулы напрямую диффундируют через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с внутриклеточными рецепторами, которые представляют собой белки-регуляторы генов. В число таких сигнальных молекул входят стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы (тиреоиднгяе гормоны), ретиноиды и витамин г). Несмотря на то что они отличаются друг от друга по химической структуре (рис.
15.13) и функциям, в основе их действия лежит один и тот же механизм. Они связываются с соответствующими внутриклеточными рецепторными белками и изменяют их способность регулировать транскрипцию определенных генов. Таким образом, эти белки одновременно служат внутриклеточными рецепторами и внутриклеточными эффекторами. сн,он с-о витамин О кортизон 1 1 н ! но,,::,':;,:. о,;:-.': сн,— с — соо 1 ! нн,' „сн, сн,о с о н,с сн, рвтиноевая кнсх1Отз Все эти рецепторы структурно родственны друг другу, являясь членами очень большого суперсемейства ядерных рецепторов.
Многие из них обнаружены только за счет секвенирования ДНК, и их лиганды до сих пор неизвестны; такие белки называют ядерными рецепторами сиротами. В настоящее время более половины из 48 ядерных рецепторов, кодируемых человеческим геномом, остаются сиротами, так же как 17 из 18 в Г)говорггтца и все 278 в нематоде С. е1едапз (см. рис. 4.85). Некоторые ядерные рецепторы млекопитающих регулируются внутриклсточными метаболитами, а не секретируемыми сигнальными молекулами; например, акти вирг7емые пролифератором пероксисом рецепторы (Регох(зоше РгоИегайоп Асйта(ед Кесер(огз, РРАгсх) связывают внутриклеточные липидные метаГюлиты и регулируют транскрипцию генов, участвующих в метаболизме липидов и диф.
ференциации жировых клеток (см, главу 23). По видимому, ядерные рецепторы гормонов эволюционировали из таких рецепторов внутриклеточных метаболитов, что объясняет их локализацию в клетке. Стероидные гормоны — кортизол, стероидные половые гормоны, витамин Р (у позвоночных) и гормон линьки экдизон (у насекомых) — синтезируются из холестерина. Кортизол образуется в коре надпочечников и влияет на метаболизм многих типов клеток. Стероидные половые гормоны синтезируются в яичниках и семенниках и отвечают за вторичные половые признаки, отличающие мужчин от женщин. Витамин .0 синтезируется в коже под действием солнечного света; после перевода в активную форму в печени или почках он регулирует метаболизм Саз „стимулируя всасывание Саз в кишечнике и снижая его экскрецикэ в почках. Гормоны щитовидной железы (тиреоидные гормоны), синтезируемые из аминокислоты тирозина, увеличивают скорость метаболизма многих клеток.
Ретиноиды, например ретиноевая кислота, образуются из витамина А и выполняют функцию локальных медиаторов в эмбриональном развитии позвоночных. Все эти молекулы относительно нерастворимы в воде, поэтому для транспорта Рис. 1$.13. Некоторые негазообразные сигнальные молекульь связывающиеся с внугриклеточными рецепторами.
Обратите внимание, что все они гидрофобны и небольшого размера. Показана актив- ная, гидроксилированная форма витамина О,. Эстрадиол и тестостерон — это стероидные половые гормоны. 15.1. Общие принципы клеточной коммуникации 1365 в крови и других внеклеточных жидкостях они связываются со специфическими белками-переносчиками, от которых опи диссоциируют перед входом в клетку- мишень (см. рис. 15.13, 6). Ядерные рецепторы связываются со специфическими последовательностями ДНК, прилегакяцими к генам, которые регулирует лиганд.
Некоторые рецепторы, например рецепторы кортизола, локализованы в основном в цитозоле и входят в ядро только после связывания лиганда; другие, например рецепторы тиреоидных гормонов и ретиноидов, связаны в ядре с ДНК даже в отсутствие лиганда. В любом случае неактивные рецепторы обычно связаны с ингибиторными белковыми комплексами. Связывание лиганда изменяет конформацию рецепторного белка, что приводит к диссоциации ингибиторного комплекса и связыванию с рецептором коактиваторных белков, стимулирующих транскрипцию генов (рис. 15.14).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
