Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 152
Текст из файла (страница 152)
У мыши и человека есть три фермента АОАК: АОЙ1 необходим в печени для нормального развития эритроцитов, АОК2 требуется для нормального развития мозга (как описано в тексте), а роль ЯОКЗ не определена. цитрон Зг 748 Часть 2. Основные генетические механизмы образуется преждевременный стоп-кодон и, следовательно, синтезируется укороченная форма белка.
В клетках печени редактирующий фермент не экспрессируется и синтезируется полная форма аполипопротеина В. Две изоформы белка обладают различными свойствами, и каждая играет специализированную роль в метаболизме липидов, специфичном для органа, в котором она образуется. Почему вообще существует редактирование РНК, остается загадкой. Одна из идей состоит в том, что оно возникло в ходе эволюции для исправления «ошибок» в геноме. Другое предположение, что оно появилось как своего рода небрежный способ образования клеткой слегка различающихся белков от одного гена.
Третья возможность — что редактирование РНК первоначально развивалось как защитный механизм против ретровирусов и ретротранспозонов, а позже было адаптировано клеткой, чтобы изменять смысл определенных мРНК. Действительно, редактирование РНК до сих пор играет важную роль в защите клетки. Некоторые ретровирусы, включая ВИЧ (см. рис. 5.71), подвергаются существенному редактированию после того, как заразят клетки.
Это гиперредактирование порождает множество вредных мутаций в вирусном РНК-геноме, а также приводит к тому, что вирусные мРНК задерживаются в ядре, где в итоге деградируют. Несмотря на то что некоторые современные ретровирусы защищают себя от действия этого механизма, он, повидимому, помогает держать многие вирусы под контролем. У приматов частота А — + 1-редактирования значительно выше, чем у других млекопитающих, и в большинстве случаев оно происходит на РНК, транскрибируемых с представленных в большом изобилии А!п-элементов.
Было выдвинуто предполо жение, что А -+ 1-редактирование остановило эти мобильные элементы от полного «захвата» нашего генома благодаря инактивации необходимых для их пролиферации транскриптов РНК (см. рис. 5.74). Если эта идея верна, то редактирование РНК, возможно, глубоко повлияло на формирование современного генома человека. 7.5.8. Экспорт РНК из ядра может регулироваться По подсчетам, пределы клеточного ядра у млекопитающих покидает только около одной двадцатой части от всей массы синтезируемых РНК. Согласно главе б, большинство молекул РНК млекопитающих подвергается обширному процессии гу, и «оставшиеся» фрагменты РНК (вырезанные интроны и последовательности РНК с 3'-конца до сайта расщепления~'полиаденилирования) деградируют в ядре.
Не до конца процессированные или поврежденные иным путем РНК также в итоге разрушаются как часть системы контроля качества образования РНК. Как описано в главе б, экспорт молекул РНК из ядра откладывается до момента окончания процессинга. Однако для регуляции экспрессии генов могут использоваться механизмы, которые преднамеренно игнорируют эту контрольную точку. Эта стратегия закладывает основу для одного из наиболее хорошо изученных примеров регулируемого ядерного транспорта (гер~!атсч( ппс!еаг сгапзрогс) мРНК, который встречается у вируса СПИДа человека, ВИЧ, В главе 5 отмечалось, что ВИЧ, попав в клетку, управляет образованием двухцепочечной ДНК-копии своего генома, которая затем встраивается в геном хозяина (см. рис. 5.71). Встроившись, вирусная ДНК транскрибируется РНК-полимеразой-П клетки-хозяина как одна длинная молекула РНК.
Далее этот транскрипт сплайсируется множеством различных способов с образованием свыше 30 различных видов мРНК, с которых, в свою очередь, транслируются разнообразные белки (рис. 7.102). Для образования вирусного потомства целые, несплайсированные ЧРг Чрц нег Ро] вз — — Иеу — — мз вирусная ДНК, интегрированная в геном хозяина б'-сайты сппайсин 3'-свйты сппвйсин вирусная РНК Рис. 7.102. Компактный геном вируса иммунодефицита человека (Вич). Места расположения девяти ~енов ВИЧ показаны зеленым цветом. Краснов дзабноб лоноеб обозначена копия ДНК вирусного генома, которая встроилась в ДНК хозяина (серая].
Обратите внимание, что кодирующие области многих ~енов перекрыеаются, а кодирующие области генов Гог и Яеу разделены интронами. Голубая линия внизу рисунка изображает транскрипт пре-мРНК вирусной ДНК и расположение всех возможных сайтов сплайсинга (опрелки). Существуег много альтернативных вариантов сила йсинга вирусного тра искри пта. Например, в мРН К гена Епк сохраняекя интрон, который вырезается из мРНК генов Тат и Яеш Яет:-чувствительный элемент (ЯКЕ) изображен в виде юлубого шарика на палочке. Он првдпавляет собой участок РН К размером 134 нуклеотида, сворачивающийся в определенную структуру; белок Яеу распознает специфическую шпильку внутри этой более крупной структуры. Ген бед кодирует белок, который разрезается на несколько более мелких белков, образующих вирусный капсид.
Ген Ро] кодирует белок, который расщепляется с образованием обратной транскриптазы (транскрибирует РНК в ДНК), а также интегразы, участвующей во встраивании вирусного генома (в виде двухцепочечной ДНК) в геном хозяина. Белок Ро! образуется при сдвиге рамки считывания рибосомы в ходе трансляции, начинающейся с гена бад (см.
Рис, 6.78). Ген Епу кодирует белки оболочки (см. Рис. 5.71]. Белки Тат, Яеч Ч]( Ч рг Чрц и Не( являются небольшими белками, обладающими множеством функций. например, йеч регулирует ядерный экспорт (см. Рис. 7 103], а тат регулирует злонгацию транскрипции по всему встроенному вирусному геному (см. Равд. 7.5.1). вирусные транскрипты должны экспортироваться из ядра в цитозоль, где проис ходит их упаковка в вирусные капсиды в качестве вирусного генома (см. рис. 5. 71). Такой большой транскрипт, так же как и прошедшие альтернативный сплайсинг мРНК ВИЧ, которые вирусу необходимо переместить в цитоплазму для начала синтеза белка, до этих пор несут целые интроны.
Следовательно, существующий в норме в клетке хозяина запрет на ядерный экспорт несплайсированных молекул РНК является особой проблемой для ВИЧ. Вирус преодолевает этот запрег очень изобретательным способом. Он кодирует белок Реч, который связывается со специфической последовательностью РНК, име нуемой Кеч чувствительным элементом (Кеу гезропз(че е1ешеп1, ККЕ), расположен ной внутри вирусного интрона. Белок Йеч взаимодействуег с рецептором ядерного экспорта (экспортин 1), который направляет движение вирусных РНК через ядерные поры в цитозоль, несмотря на наличие интронных последовательностей.
В главе 12 подробно обсуждается способ функционирования рецепторов экспорта. Регуляция ядерного экспорта белком Кеч имеет несколько важных последствий для роста ВИЧ и его патогенеза. Кроме обеспечения ядерного экспорта специфиче скнх несплайсированных РНК, она делит вирусную инфекцию на две фазы: раннюю и позднюю. В раннюю фазу Кеч транслируется с полностью сплайсированной РНК, а все вирусные РНК, содержащие интроны, задерживаются в ядре и деградируют. В позднюю фазу в результате действия белка Кеч несгиайсированные РН К экспорти руются из ядра. Такое распределение по времени помогает вирусу реплнцироваться, благодаря поступлению генных продуктов приблизительно в том порядке, в котором 7.5.
Поспранскрипционные средства контроля 751 которые транслируют с нее полипептидную цепь (см. Рис. б.40). Как только первый цикл трансляции <проходит» тест на нонсенс-опосредованное разрушение (см. рис. 6.80), обычно начинается настоящая трансляция мРНК. Если мРНК кодирует белок, который предназначен для секреции или экспрессирования на клеточной поверхности, то сигнальная последовательность на аминоконце белка направит его к эндоплазматическому ретикулуму (ЕВ; епбор1азш1с ге11си!иш). Компоненты сорти рующего белки агшарата клетки распознают сигнальную последовательность сразу же, как она появляется из рибосомы, и направляют весь комплекс, состоящий из рибосомы, мРНК и растущего белка, к мембране ЕК, где синтезируется оставшаяся часть полипептидной цепи, как описано в главе 12.
В других случаях свободные рибосомы полностью синтезируют белок в цитозоле, а сигналы, содержащиеся в законченной полипептидной цепи, затем могут направлять белок к другим участкам в клетке. Некоторые мРНК сами направляются к специфическим местам внутри клетки перед началом своей эффективной трансляции, что позволяет клетке расположить молекулы мРНК близко к местам, где существует потребность в кодируемом ими белке. Такая стратегия предоставляет клетке множество преимуществ. Например, позволяет создавать асимметрию в цитозоле клетки, а это ключевой этап на многих стадиях развития. Локализованная мРНК в сочетании с контролем трансляции также позволяет клетке осуществлять независимую регуляцию экспрессии генов в различных частях клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
