Sinapticheskaya_peredacha (1128386)
Текст из файла
2. Синаптическая передачаАлексей СемьяновМорфология: Четырехчастный синапс1. Пресинаптическаятерминаль аксона –специализированноеаксональноерасширение2. Синаптическая щель4. Астроцит3. Постсинаптическийаппаратпостсинаптическоеуплотнение, шипик и т.д.22.1 Пресинаптические механизмыВариабельность синаптической квантовой амплитудыСинаптическая квантовая теория – нейропередатчиквысвобождается дискретно, в виде квантов (порций)Неодинаковая величина концентрации нейропередатчика благодаря неоднородному:Объемувезикул?Наполнениювезикул?Высвобождениюпередатчика?РазличномуМестувысвобождения? числу везикул?4Два типа высвобождения нейропередатчика1.
“Kiss-and-run” (“поцеловал-и-убежал”) – частичное высвобождениенейропередатчика при каждом потенциале действия2. Полное слияние – полное высвобождение нейропередатчикаПредполагается что один тип высвобождения может переходить в другой приразличных условияхконцентрационные профили нейропередатчика в везикуле5Методы измерения везикулярного высвобождениянейропередатчика•Емкостной метод•Амперометрия•FM флуоресцентные индикаторыЭлектрическая емкость мембраны определяется ее поверхностью,которая увеличивается при слиянии везикулыОкисление высвободившегося нейропередатчика на угольномэлектроде приводит к генерации электрического токаОптический метод, когда везикулы заполняются флуоресцентныминдикатором и наблюдается снижение их флуоресценции привысвобождении нейропередатчика6Емкостной метод измерения высвобождениянейропередатчикаЭлектрическая емкость мембраны определяется при измеренииконстанты затухания тока при сдвиге потенциала мембраны7Различные типы высвобождения нейропередатчика –различная динамика изменения ёмкости2s••Когда нейропередатчик высвобождается повышается емкостьмембраны, затем везикула снова возвращается с цикл, а емкостьвозвращается к исходному уровнюЕсли высвобождение идет по принципу kiss-and-run то наблюдаютсякратковременные повышения емкости8Цикл синаптических везикул: кластеризация и докингВезикулы наполненные нейропередатчиком образуют кластер врайоне активной зоныДокинг – расположение везикул непосредственно в активной зоне9Цикл синаптических везикул: прайминг и пора слиянияПрайминг – подготовка везикул к высвобождению.
Повышение Ca2+ врезультате прихода потенциала действия приводит к открытию порыслияния (fusion pore) между такими везикулами и плазматическоймембраной. Нейропередатчик покидает везикулу через эту пору.10Цикл синаптических везикул: возвращение ввысвобождаемый пул1.Простое закрытие поры слияния и возвращение везикулы (kiss-and-run)2.Полное слияние (распрямление везикулы в плазматической мембране) с последующимклатрин-опосредованным эндоцитозом, удалением клатриновой оболочки и возвращениемвезикулы в высвобождаемый пул3.Полное слияние и рециркуляция так же как и во втором пути, только после эндоцитозавезикула сливается с эндосомой и зрелые везикулы формируются отпочковываясь отэндосомы11Этапы цикла синаптических везикулПосле или во время рециркуляции везикула заполняется нейропередатчикомОдиночная синаптическая везикула содержит ~5000 молекулнейропередатчика.Движущей силой служит градиент протонов12Синаптическая везикула• Синаптические везикулы имеют одинаковые размеры (40-50 нм)• Квантовое высвобождение приводит к небольшомупостсинаптическому сигналу (миниатюрному ВПСП/Т илиТПСП/Т)• Спонтанное квантовое высвобождение происходит не часто, носинхронизуется и ускоряется при приходе ПД в пресинаптическуютерминаль.13Устройство синаптической везикулыПервые открытые белки синаптической везикулы:синапсин I, синаптофизин и синаптобревин (VAMP1)Синапсин связываетвезикулу с актиновымцитоскелетомПротонный насосокисляет просветвезикулы и создаетградиент для загрузкинейропередатчикаСинаптотагминсвязывается с кальцием ифосфолипидамиСинаптобревинсвязывает синтаксинФункции SV2 исинаптофизина неизвестны14SNARE• SNARE – главный компонент механизма слияния синаптическойвезикулы с мембраной.• Состоит из 3 синаптических белков:– Синаптобревина– Синтаксина– SNAP-25 (белок пресинаптической плазматической мембраны)• Белки формируют крайне стабильный комплекс (выделяется измозга при высокоденатурирующих условиях)• SNARE связывает синаптическую везикулу с пресинаптическоймембраной15SNARE и действие токсиновБутулотоксин и столбнячный токсин (тетеноспазмин) – протеазы“разрезающие” белки SNARE комплекса16Высвобождение везикул: кальциевая гипотеза•Высвобождение нейропередатчика зависит от Ca2+•Происходит очень быстро: 100 – 200 микросекунд между потенциаломдействия и высвобождением нейропередатчика указывает на то, чтовезикулы уже готовы к высвобождению•Считается, что существует 2-20 синаптических везикул в каждомсинапсе, которые готовы к высвобождению (после докинга ипрайминга)•Каждая готовая к высвобождению везикула располагаются рядом сместом входа кальция (потенциал-управляемым кальциевым каналом,обычно N типа или P/Q типа)•Энергия АТФ не расходуется для высвобождения везикул, азапасается в конформации “белкового комплекса слияния”, которыйожидает кальциевого сигнала для формирования поры слияния.17Микродомены повышения Ca2+ запускают экзоцитозМикродомены с высокой концентрациейCa2+ (свыше 100 µМ) формируются рядом кCa2+ каналами•(А) Модель кальциевой динамики втерминали (разрез).
Концентрация Ca2+повышается до 800 µМ рядом с каналом,но уже в 50 нм опускается ниже 100 µМ•(B) В активной зоне потенциал действияоткрывает лишь часть каналов, вокругкоторых возникают микродоменывысокого Ca2+ . Синаптические везикулыпосле докинга и прайминга сливаются смембраной, если находятся рядом с такимдоменом.•(C) Через несколько миллисекунд послепотенциала действия: каналызакрываются, микродомены исчезают.Средняя концентрация Ca2+ немного вышечем до ПД. Она нормализуется черезнесколько сотен миллисекунд если непридет новый потенциал действия.18Регуляция поры слияния•Вероятность формирования поры слияния регулируется•Время открытия поры слияния регулируется•Сдвиг режимов полный экзоцитоз в“kiss-and-run”– Внутриклеточным Ca2+– Форболовый эфир– Синаптотагмином I/IV– Динамином––––Высокий внутриклеточный Ca2+Стауроспорин (ингибитор протеинкиназ)Форболовый эфирMunc-1319Чем заполнены везикулыНейропередатчики(нейротрансмиттеры)АцетилхолинНорадреналинСеротонинДофаминГлицинγ−аминомаслянаякислота (ГАМК)• Глутамат• Пептиды• Оксид азота••••••Принцип ДейлаОдин нейронвысвобождаеттолько одиннейропередатчикПоказаны отступленияот этого принципа(высвобождениеглицина и ГАМК,ГАМК и глутамата ит.д.)Названия синапсов ГАМКергический, глутаматергический, глицинергическийи т.д.
(но холинергический)20Схема ГАМКергической передачиОбратный захват и инактивация ГАМК в глии21Схема гутаматергической передачи22Холинергическая передачаИнактивация ацетилхолина во внеклеточном пространстве23Постсинаптические потенциалыВызванные постсинаптическиепотенциалыВозникают в ответ на синаптическоевысвобождение нейропередатчикасинхронно активированнымисинапсамиИх амплитуда определяется наборомфакторов, в частности числомактивированных синапсов (естьвероятность высвобождениянейропередачтичка в синапсе 0-1).Следствие: изменение вероятностивысвобождения нейропередатчикаможно определить по изменениюамплитуды постсинаптическогопотенциала24Кратковременная пресинаптическая пластичность•Изменение пресинаптической концентрации кальция(например, накопление пресинаптического кальция приповторной активации терминали)•Изменение числа готовых к высвобождению везикул(например, в результате высокочастотной активациисинапса – расходуется пул везикул готовых квысвобождению)Ведет к изменению амплитуды постсинаптическихответов25Парная фассилитация и депрессия•Фасилитация еслипри парной стимуляциинерва: увеличениеответа напоследующий стимул•Депрессия если припарной стимуляциинерва ответ напоследующий стимулстановится меньше–––Являютсяхарактеристикой синапсаОбладают свойствомаккумуляцииСинапс может обладатьлибо фасилитацией,либо депрессией натекущий момент времени26Синаптическая щельЛекция 2.2Синаптическая щельНачальная концентрация нейропередатчика• Объем высвобожденного нейропередатчика• Величина синаптической щелиДинамика нейропередатчика в синаптической щели••••Простая диффузия незаряженных нейропередатчиковЭлектродиффузия заряженных нейропередатчиковОбратный захват нейропередатчиковБуферирование нейропередатчика транспортерами28Электродиффузия в синаптической щелиУпрощеннаяэлектрическаямодель синапса:Тонкие стрелкипоказывают течениепостсинаптическоготока IsynТолстые стрелкипоказываютнаправлениесоответствующегоэлектрического поля EЛеонид Савченко с соавторами, 2004Заряженные нейропередатчики будут либо затягиваться, либо выталкиватьсяиз синаптической щели29Буферирование нейропередатчика транспортерамиThat is, glutamate binds to glutamatetransporters with 'on' rates in the range106–107 M-1 s-1, thereby ensuring fastglutamate sequestration.Once bound, glutamate is eithertransported or released back into theextracellular space.The likelihood of unbinding versustransport is known as the 'captureefficiency', and has been determined bykinetic modelling to be approximately0.5 for EAAT1–3Anastassios V.
Tzingounis & Jacques I. WadicheNature Reviews Neuroscience 8, 935-947 (December 2007)30Постсинаптические механизмыЛекция 2.3Постсинаптическая частьШипик – постсинаптическая частьглутаматного синапсаПостсинаптическая частьразличается взависимости от:1. Типа пресинаптическогонейрона(высвобождаемогонейропередатчика)2. Типа постсинаптическогонейрона (возбуждающийили тормозный)32Классификация постсинапса• По наличию или отсутствию шипика – синапсы шипиковые исидячие• По наличию или отсутствию постсинаптического уплотнения –симметричные и асимметричные синапсыГлутаматергические синапсы всегда асимметричные, но могутбыть шипиковыми и сидячимиГАМКергические синапсы симметричные и всегда сидячие33Глутаматергический синапс• Самый распространенный и гетерогенный синапс (разные типышипиков) в ЦНС• Содержит в различной пропорции NMDA, AMPA, каинатные иmGluR рецепторы• Показано субсинаптическое группирование рецепторовглутамата (NMDA и АМПА рецепторы в постсинаптическомуплотнении, mGluRs в перисинаптической зоне)34Организация глутаматергического постсинапсаРазличные белки связанные с постсинаптическими рецепторамиобразуют постсинаптическое уплотнение35Постсинаптическое уплотнениеФотография полученная с помощью электронного микроскопа36Микрофотографии симметричного и ассиметричногосинапсовГАМКергический симметричныйсидячий синапс(отсутствует постсинаптическоеуплотнение)Глутаматергический асимметричныйшипиковый синапс37Трехмерная реконструкция дендритных шипиков38Типы дендритных шипиковШипик имеет шейку и головкуНа головке шипика расположена активная зона (место контакта спресинаптической терминалью)39Свойства дендритных шипиков• Могут изменять свою геометрию (ширину, длину шейки,диаметр головки)это приводит к изменению электрических свойств и диффузиимежду головкой шипика и дендритом• Могут исчезать и делиться.Процесс связывают с синаптогенезом, который ярко выражен наранних стадиях развития• Могут поворачиваться в пространстве.Это ведет к изменению синаптической щели и ориентацииактивной зоны в пространстве40Дендритная компартментализация нейронаКомпартмент – участок нейрона относительно изолированныйот других участков (химически, электрически)••••ШипикКластер шипиковДендритная веткаДендритный регион41АстроцитЛекция 2.4Гомеостатическая функция астроцитов•••Захват К+ и его перераспределение (пространственная буферизация К+)Захват нейропередатчиков (транспортеры)Удаление воды возникающей при окислении глюкозы(аквапорины – водоселективные ионные каналы)43Метаболическая функция астроцитов••••Синтез глутаминаПоглощение аммонияРазложение гликогена до лактатаПоглощение свободных радикалов44Сигнальная функция астроцитов•••кальциевые сигналыконтроль кровотокавысвобождение глиопередатчиков45Кальциевые сигналы в нейронах и астроцитах in vivo46Астроцитарные ножки «оборачивают сосуд»47Трофическая функция астроцитов••Высвобождение трофических факторов влияющих на рост нейронов,формирование новых синапсовЭкспрессия притягивающих или отталкивающих молекулнаправляющих аксон48.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
