Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 78
Текст из файла (страница 78)
Следовательно, можно записать уравнение еще одной реакции связывания гемоглобина с лигандом: БФГ связывается с молекулой гемоглобина на некотором расстоянии от центра связывания кислорода и регулирует сродство гемоглобина к Оэ в зависимости от парциальпого давления кислорода в легких. БФГ играет важную физиологическую роль при адаптации человека к пониженному уровню рОэ на болыпих высотах. У здорового человека, проведшего какое-то время ва берегу океана, связывание кислорода с гемоглобином отрегулировано таким обра>оь>, что поставляемое к тканям количество Оэ соответствует - 40% от максимального количества, ко~орое способна переносить кровь (рис.
5-17). Представьтс себе, что этот человек в короткий срок попадает в горы на высоту 4500 метров над уровнем моря, где рОэ сравщпсльно низкое. Доставка кислорода к тканям в такой ситуации снижается. Однако спустя всего несколько часов концентрация БФГ в крови начинает повьппаться, что приводит к снн- жепию сродства гемоглобина к кислороду. Коррекция уровня БФГ в крови оказывает небольшой эффект на связывание Оэ в легких, но весьма значительный — на еп> высвобождение в тканях.
В результате доставка кислорода к тканям восстанавливается на нормальном уровне — около 40% от максимально возможного количества переносимоп> кровью кислорода. При возвращении человека с гор наблюдается обратная ситуация. Кроме того, концентрация БФГ в зритроцитах повышена у людей, страдающих от гипоксии; зто Рис.
5-17. Влияние БФГ на связывание кислорода с гемоглобинои. В норме концентрация БФГ в крови человека составляет 5 и)4 на уровне моря и 8 иМ на больших высотах. Заметьте, что гемоглобин лучше связывает кислород при полном отсутствии БФГ; кривая связывания при этом имеет вид гиперболы. В действительности измеряемый коэффициент Хилла для кооперативного связывания О, при удалении БФГ снижается слабо (от 3 до 2,5), но ход кривых в присутствии БФГ и беэ него значительно раэличаетгя. У человека, находящегося на уровне моря, гемоглобин в легких по пи насыщен кислородом, а в тканях насыщен примерно на 50%, таи что количество оставляемого в тканях кислорода соответствует 40чл от максимального количества, которое может переносить кровь. На больших высотах доставка кислорода к тканям снижается примерно на четверть и составляет 30' от максимума.
Однако повышение концентрации БФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, так что в тканях вновь остается около 40тл переносимого кровью кислорода. 1246] Часть 1. 5. Функции белков Рис. 5-ЗВ. Связывание БФГ с дезоксигемоглобииом. а) Связывание БФГ стабилизирует состояние Т деэоксигемоглобине. поверхность которого изображена здесь в виде сетки (РОВ 1В 1ББА). б) Отрицательно заряженные группы БФГ взаимодействуют с положительно заряженными группами (на данном сплошном изображении поверхности выделены синим цветом), окружающими полость между Р-субъединицзми в состоянии Т. в) При присоединении кислорода к гемоглобину и переходе в состояние В (РОВ 10 1ВВВ) полость для связывания БФГ исчезает (сравните б) и в) с рис. 5-10).
патологическое состояние возникает вследствие недостаточного снабжения периферических тканей кислородом нз-за нарушения работы легких или системы кровообращения. Центр связывания ЬФГ расположен в полоса и между (3-субъединннами гемоглобина в состоянии Т (рис. 5-18). Эта полость выстлана положительно заряженными группами аминокнслотных остатков, которые могут взаимодействовать с отрицательно заряженными группами БФГ. Каждый тетрамер гемоглобина может связывать лишь однч молекулу ЬФГ При связывании с гсмоглобином ЬФГ стабилизирует состояние Т и тем самым снижает сродство гемоглобина к кислороду. Переход в состояние К сужает полость, в которой связывается БФ1; и мецэает связыванию.
В отсутствие БФГ гемоглобин легче переходит в состояние К. БФГ играет важную роль в регуляции связывания кислорода с гемоглобином при развитии плода. Плод должен экстрагировать кислород из крови матери, поэтому гемоглобин плода должен иметь более высокое сродство к кислороду, чем гемоглобин матери. Гемоглобин плода содержит не р-, а т-субьсдиницы, и представляет собой тетрамер состава азтэ. Этот тетрамср гораздо слабее связывает БФГ чем гемоглобин взрослого, и, следояательно, имеет более высокое сродство к кислороду.
9 Кислородсвязмвающие белки — аллостерическвя регуляция гемоглобина Серповидноклетоцная анемия— «молекулярная болезньв гемоглобина Опредсляющуго роль аминокислотной последовательности лля формирования вторичной, третичной и четвертичной структур глобулярного белка можно продемонстрировать на примере ссрновидноклеточной анемии — наследственного заболевания человека. В человеческой популяции существует около 500 вариантов гемоглобина, большинство нз которых встречаютгя довольно редко. Многие варианты различаются лишь одной аминокислотой. Обычно такие замены почти не влияют на структуру и функции гемоглобина, однако некоторые из них приводят к серьезным послелствням.
Каждый вариант молекулы гемоглобина является продуктом измененного гена. Такие вариантные формы генов называют аллелями. Поскольку обычно существует две копии каждого гена, каждый конкретный человек может иметь две копии олного аллеля (быть гомозиготным по данному гену) или по одной копии двух различных аллслсй (быть етерозиготным поданному гену). Серновидноклсточная анемия нроящиется. когда человек унаследовал аллсль аномального гемоглобина от обоих родителей. В крови таких больных гораздо меньше зритроцитов, ионн имеют неправильную форму.
Обращает на себя внимание 51 Обратимое связывание белков с ли<андами: белки, связывающие кислород ! 2л7 ! Гемоглобин А Гемоглобин В в л т;и< 2 мки Ги<. 5-19. а) Нормальные эритроциты, имеющие двояко- пагиутую форму. б) Эритроциты различной формы. в том числе шиповидные и серповидные, в крови больных сер- повидноклеточиой анемией. вс только болыцое количество незрелых кчсток, по и наличие длинных, тонких эритроцитов, имеющих форму полумесяца или серпа (рис. 5-19).
При зсзокснгецации гемоглобин из серповидных клеток — гемоглобин Я вЂ” становится нерастворимым и образует пучки трубчатых волокон (рис. 5-20). з нормальный гемоглобин (гемоглобин А) при дезоксигснации <ютастся растворимым. Именно перастворимые волокна дезоксигсмоглобина определяют нсправи.чьцую форму эритроцитов, причем число серповидных эритроцитов в крови возрастает црн высвобождении кислорода. Аномальные свойства гемоглобина 5 объясняются заменой всего одной аминокислоты — остаток ( !и в положении 6 н двух (3-цсцях замещается <ктатком Ъа!. В остатке вачнна Н-группа нс несет электрического заряла, тогда как глутаминоная кислота при рН 7,4 имеет отрицательный заряд.
В результате у гемоглобина Я ца две отрицательно заряженныс группы меньше, чем у нормального гемоглобина А — цо одной в каждой (3-цсци. Замена остатка (')и па На! приводит к образовании> «липкого» п<дрофобцого контакта в шестом положении !>-цени, расположенном на внешней цоверхности молекулы. В итоге молекулы дсзоксигсмоглобцна 5 слипаются и образуют аномально длинные цитепидные агрегаты, характерные для данцоп> заболскшия. Е Нислородсвязываюп(ие белки — дефект Н(> приводит к серьезным генетическим заболеваниям Как уже было сказано, ссрповишк>клеточная анемия цроянлястгя у людей, гомозиготных цо аномальному ал.челю, кодирукиц<му !1-субъединицы гсмоглооина.
У гстсрозиготных лк>дсй, полу'нннцих аномальный аллсль только :„:: 'п:й>< "':::>~~-"'.,ур ФФ" Ф,.""'-:А,, Р Взаимолсйствис мсжлу молекулами гел<оглабниа 5 Об>разонаиис нитевидных агрегатов е е Выравнивание и кристаллизации агрсга>ов (формирование волокон) б Рис. 5-20. Нормальный и серповидный гемоглобин. о) Различие между конформацией гемоглобина А и гемоглобина 5 вызвано заменой единственной аминокислоты в двух (<-целях. 6) В результате данной замены гемоглобин Я имеет на поверхности небольшой гидрофобнмй участок, способствующий спиванию иопекул и образованию нерастворимых нитевидных волокон.
~2л81 Часть 1. 5. Функции белков от одного родителя, проявляется менее тяжелое состояние, называемое серповидноклсточпым признаком. При данном состоянии менее 1% эритроцитов при дезоксигенации приобретают серповидную форму. Такие люди живут практически нормальной жизнью, просто им следует избегать слишком болыпих физических нагрузок и других воздействий на систему кровообращения.
Серповидноклеточная анемия является тяжелым и опасным для жизни заболеванием. Больные с трудом выполняют физическую работу. Опи быстро устают, испытывают головокружения и задыхаются, кроме того, у них наблюдаются шумы в сердце и учащается пульс. Содержание гемоглобина в крови таких людей составляет половину от нормального значения (нормальный уровень гемоглобина — 15 — 16 г/100 мл), поскольку серповидные клетки очень хрупкие н легко повреждаются, это приводит к анемии («малокровиюь). Еще более серьезным последст-вием заболевания является закупорка капилляров крупными клетками аномальной формы, что сопровождается болями и нарушает нормальную работу органов. Именно это и является основной причиной ранней смерти многих лкадей, страдающих данным заболеванием.
Без медицинского вмешательства больные серповидпоклеточной анемией умирают в детском возрасте. Тем не менее это заболевание на уливление часто встречается в некоторых странах Африки. Исследования, посвяьценные распространенности аллеля серповидного гемоглобина, показали, что его наличие в некоторой степени загцищаст гетерозигот от летальной формы малярии. Естественный отбор способствовал установлению такого баланса между опасностью гомозиготного состояния и устойчивостью к малярии при гетерозиготном состоянии. ° Краткое соАержание разАела 5.1 ОБРАТИИОЕ СВЯЗЫВАНИЕ БЕЛКОВ С ЛИГАНДАИИ: БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ КИСЛОРОД ° В организме бе.лки часто взаимодействуют с другими молекулами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
