Biokhimia_T3_Strayer_L_1984 (1123304), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Предшественники простагландинов высвобождаются из фосфолипидовмембран под действием фосфолипаз. Биосинтез ПГ-E 1 , например, начинаетсяс цис-Δ 8 ,Δ 1 1 ,Δ 1 4 -эйкозотриеноата. Образование циклопентанового кольца и включение трех атомов кислорода осуществляются простагландин-синтазой (называемой также простагландин-циклооксигеназой). Как и предполагалось a priori, источником всех трех атомов кислорода служитмолекулярный кислород (рис. 35.20).
Гемсодержащий фермент диоксигеназа, катализирующий эти реакции, связан с гладкимэндоплазматическим ретикулумом.Как показал Джон Вейн (John Vane), аспирин тормозит биосинтез простагландиновпутем инактивирования простагландин-синтаз. Причина угнетения активности этогофермента аспирином (ацетилсалицилатом)заключается в том, что он ацетилирует концевую аминогруппу одной из субъединицпростагландин-синтазы (рис. 35.21).
Простагландины усиливают воспалительныепроцессы, тогда как аспирин подавляет их.По-видимому, такое фармакологическоедействие аспирина обусловлено тем, что онингибирует биосинтез простагландинов.35.17. Стероидные гормоны активируютспецифические геныПервичный эффект стероидных гормонов,в частности эстрадиола, прогестерона и кортизона, состоит в воздействии на выражениегенов, а не непосредственно на активностьфементов или процессы транспорта. В отличие от адреналина эти стероидные гормоныоказывают свое действие, только проникнувв клетку-мишень.
Кроме того, местом ихпервичного действия служит не плазматическая мембрана, а клеточное ядро. Для полного проявления биологического эффектастероидных гормонов требуются часы, а неминуты, поскольку он зависит от синтезановых белков. Актиномицин D тормозитРис. 35.21. Инактивация простагладинсинтазы аспирином.действие указанных стероидов, из чего следует, что оно связано с синтезом новоймРНК.17β-эстрадиол стимулирует увеличениематки.
Первый этап этого воздействия состоит в том, что гормон связывается со специфическим рецептором в цитоплазме клеток матки. Связывание характеризуетсявысокой прочностью (К 10-9 M). Образовавшийся гормон-рецепторный комплексмигрирует далее в клеточное ядро. В резуль-тате связывания рецептора с эстрадиоломсродство рецептора к ДНК значительно повышается. Кроме того, у рецептора, связавшего зстрадиол, появляется вторая субъединица. Последнее находит отражение в увеличении коэффициента седиментации с 4S до5S. Остается неизвестным, чем определяетсяспецифичность участков ДНК, связывающих эстрадиольный рецептор: последовательностью ли оснований или белками хромосом.
Взаимодействие гормон-рецепторного комплекса с ДНК высокоспецифично.Кроме того, строго специфична и активациярецептора путем связывания гормона. К рецептору эстрадиола может присоединитьсяэстрон, но этот комплекс не взаимодействует с ДНК. Неспособность эстрон-рецепторного комплекса к связыванию с ДНКвполне согласуется с тем, что эстрон не стимулирует увеличения матки.По-видимому, описанный механизм развития гормонального эффекта характеренне только для эстрадиола, но и в целом длявсех стероидных гормонов. Так, в опытахс культурой ткани гепатомы было показано,что глюкокортикоидный стероидный гормон дексаметазон тоже связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором; рецептор, связавший гормон, претерпевает конформационные изменения и затем мигрирует в клеточное ядро, гдеобразует комплекс со специфическимиРис.
35.22.Пространственныемодели17β-эстрадиола (А) и тестостерона (Б).35. Действие гормонов299Рис. 35.23.Фактор роста нервов (ФРН) индуцирует отрастание аксоновот культивируемых нервныхклеток. А -без ФРН; Б - в присутствии ФРН. (Печатается слюбезного разрешения BruceYankner, Christiana RichterLandsberg и д-ра Erick Shooter.)участками в ДНК. Число участков ДНК,связывающих этот рецептор, определеноравным 1 на 106 пар оснований.
Полученноечисло согласуется с данными о том, что дексаметазон влияет на транскрипцию лишьнебольшого числа генов. Каков механизмэтой высокой избирательности в регуляциитранскрипции со стороны стероидных гормонов, остается интригующей загадкой.35.18. Белковые факторы роста типа ФРНи ЭФР стимулируют пролиферациюклеток-мишенейКак регулируется рост эукариотических клеток? Проведенное в последние годы выделение белковых факторов роста, способныхспецифическим образом стимулироватьклетки-мишени, внесло существенный вкладв решение этого интересного и важного вопроса.
Рита Леви-Монтальчини (RitaLevi-Montalcini) открыла, что фактор ростанервов (ФРН) играет решающую роль в развитии симпатических нейронов и определенных сенсорных нейронов у позвоночных.Под влиянием ФРН начинается деление300Часть V.Молекулярная физиологияи дифференцировка этих клеток. Чувствительным тестом на присутствие фактора роста нервов служит отрастание аксонов откультивируемых ганглиев (рис. 35.23). Биологически активная молекула ФРН состоитиз двух идентичных полипептидных цепеймассой по 13 кДа.
Этот димер (называемыйβ-субъединицей) накапливается в местесвоего синтеза - поджелудочной железе - ввиде комплекса, имеющего субъединичнуюструктуру α2γ2β и массу 130 кДа. γ-Субъединица является протеолитическим ферментом, а α-субъединица - ингибитором этойпротеиназы. ФРН синтезируется в виде состоящего из α- и β-субъединиц прогормона,который в последующем расщепляется γпротеиназой. По последовательности аминокислот ФРН напоминает инсулин. Следует отметить, что инсулин не толькосильно активирует анаболические процессыв мышцах, печени и жировой ткани, нои оказывает стимулирующий эффект нарост большинства клеток.
Можно предположить, что гены ФРН и инсулина произошли от общего предшественника.Был выделен и изучен также эпидермалъный фактор роста (ЭФР). Это полипептид массой 6 кДа (рис. 35.24), способныйстимулировать рост эпидермальных и эпителиальных клеток. ЭФР прочно связывается на плазматической мембране клетокмишеней. Константа диссоциации комплексаЭФР—рецепторсоставляетоколо10 - 1 0 М. Спустя несколько минут послесвязывания ЭФР на мембране кластерыЭФР-рецепторных комплексов попадаютвнутрь клетки путем эндоцитоза.
Участкамиэндоцитоза являются так называемые окаймленные ямки (вдавления мембраны), со-держащие клатрин (разд. 29.32). Далеепузырьки с ЭФР сливаются с лизосомами.Аналогичным образом попадают внутрьклеток и ФРН-рецепторные комплексы(рис. 35.25). Остается неизвестным, насколько необходим собственно процесс проникновения этих комплексов в клетку для передачи стимулирующего сигнала клеточномуядру.,ЗаключениеГормоны - это группа химически разнородных соединений, которые интегрируютактивность различных клеток в многоклеточном организме.
Решающую роль в действии многих гормонов (например, адреналина или глюкагона) играет сАМР,который служит вторым посредником внутри клетки-мишени. Гормоны, действие которых опосредовано сАМР, связываются соспецифическими рецепторами на плазматической мембране клетки-мишени и активируют аденилатциклазу. Последняя представляет собой связанный с мембраной фермент, катализирующий синтез сАМР и АТР.Сопряжение между рецепторами гормонови аденилатциклазой осуществляет белок,связывающий гуаниннуклеотиды (G-белок).Активацияаденилатциклазыприводитк увеличению содержания сАМР в клетке.Образовавшийся сАМР активирует в своюочередь протеинкиназу, которая фосфорилирует один или несколько белков. Так, фосфорилирование гликоген-синтазы и киназыфосфорилазы в мышцах и печени ведет к ингибированию синтеза и активации распадагликогена. Этот каскад реакций многократно усиливает первоначальный гормональный стимул.
сАМР появился на раннихэтапах эволюции, первоначально как сигналголодания. Холерный токсин катализируетADP-рибозилирование G-белка, что приводит к стойкой активации аденилатциклазыв клетках кишечного эпителия. В результатепри холере происходит массивный выходNa+ и воды в полость кишечника.Инсулин активирует анаболические процессы (синтез гликогена, жирных кислоти белков) и тормозит катаболизм (в частности распад гликогена и жиров). Инсулиноказывает сильнейшее воздействие на процессы мембранного транспорта; в частности, он стимулирует вход глюкозы и аминокислот в клетки мышечной и жировойткани. Биосинтетическими предшественниками активного гормона служат препроин-Рис.
35.24.Последовательностьаминокислот в эпидермальном факторе роста (ЭФР). [Savage С. R.,Hash J.H., Cohen S., J. Biol.Chem., 248, 7669 (1973).]Рис. 35.25.Проникновение в клетку комплекса ФРН-рецептор. (По рисунку, любезно предоставленному д-ром Erick Shooter.)35. Действие гормонов301сулин и проинсулин, состоящие из одной полипептидной цепи. Препроинсулин содержит сигнальную последовательность, которая отщепляется в просвете трубочек шероховатого эндоплазматического ретикулума.Далее из проинсулина образуется инсулин;это происходит путем протеолитическогоотщепления пептида, соединяющего Аи В-цепи будущего активного гормона. Указанное превращение прогормона в гормонпротекает в аппарате Гольджи и в секреторных гранулах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
