Biokhimia_T1_Strayer_L_1984 (1123302), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Джеймс Нил (3. )Чее!) высказал предположение, что гетерозиготное состояние должно давать какие-то преимущества по сравнению с гомозиготным по нормальному либо по дефектному гену. И действительно, Антони Аллисон (А. А11Ьоп) обнаружил, что носительство признака серповидноклеточности служит зашитой от заболевания наиболее тяжелой формой малярии, приводящей обычно Фаза агрегации при формировании волокон дезоксигемоглобина А. Сборка центров агрегации происходит медленнее,чемдальнейший рост агрегатов.
!Но(пс)5!ег 1., Коза Р.О., Еа(оп %.А., Ргос. Маг. Асад. бс(., 71, 4864 (1974).] Распространение гена серповидноклеточности в Африке. Высокая частота этого гена ограничена районами, где малярия является основной причиной смертности. (АШ- зоп А.С., ЯсЫе се!1з алд ечо1пйоп. СорупйЫ 1956, Ясгепййс Атпепсап, 1пс.) к смертельному исходу. Выявлена отчетливая корреляция между распространением малярии и частотой гена серповидноклеточности в Африке (рнс.
5.!5). Описанный феномен представляет собой типичный случай сбалансированного полиморфиэма: гетерозиготы устойчивы в отношении малярии и не страдают от серповндноклеточной анемии, тогда как люди, гомозиготные по нормальному аллелю, восприимчивы к малярии. 5.10. Стратегия поиска лекарственных срелств для лечения серповидиоклеточной анемии Снедения о молекулярном механизме возникновения серповидноклеточной анемии позволяют в настоящее время перейти к поиску специфических нетоксичных препаратов, предупреждающих или задерживающих развитие клинической картины заболевания. Поиски ведутся в трех направлениях. Одна группа перспективных средств-это вещества, тормозящие образование волокон из гемоглобина Б.
В качестве таких 5. Молекулярные болезни: серповидиоклеточная аиемяя стереоснецифичегких ингибиторов гелеообразования проходят оценку синтетические олигопептнды, последовательность аминокислот в которых соответствует )ь)-концевому участку ()з-цепи и другим участкам контактов в молекуле гемоглобина 5.
Ко второй группе исследуемых веществ относятся соединения, повышающие сродство гемоглобина Я к кислороду н тем самым снижающие концентрацию его дезоксиформы. Так, например, цианат проникает в эритроциты и повышает сродство гемоглобина к кислороду путем необратимого харбамаилирования п-аминогрупп. Гемоглобин быстро реагирует с цианатом, потому что НИ=С=О (нзоциановая кислота) в неионизированной форме является реакционно способным аналогом О=С=О. Вспомним, что концевые аминогруппы гемоглобина участвуют в обратимом связывании СО, (разд. 4.15). На использование цианата в лечении серповидноклеточной анемии возлагались большие надеэкды, пока обширные клинические испытания не выявили его побочных токсических эффектов.
Так, у некоторых больных при лечении цианатом развивалось поражение периферических нервов, обусловленное, вероятно, тем„ что карбамоилированню подвергаются не только гемоглобин, но н другие белки. Сейчас ведется поиск менее токсичных модификаторов гемоглобина. Третий возможный подход к лечению серповидноклеточной анемии — снижение общей концентрации гемоглобина Я в зрит рацитах. Этого можно достичь, например, увеличением объема клетки. Поскольку скорость образования волокон из дезоксигемоглобина в очень большой степени зависит от его концентрации, даже незначительное увеличение обьема эритроцита оказало бы выраженный лечебный эффект.
Отсюда следует, что ионные насосы и каналы зритроцитарной мембраны — зто те потенциальные мишени, на которые должно быть направлено действие терапевтических средств, используемых для лечения серповидноклеточной анемии. 5Л1. Молекулярная патология гемоглобина При обследовании больных с симптомами серповидноклеточной анемии, а также прн проведении электрофоретического анализа гемоглобинов здоровых людей было обнаружено более 100 аномальных гемоглоби- Часть 1 Конформации и динамика Геи Гиетияин ра 02 гвитапаии а тирозин еа Н 0 Н -СН г ~ 0 гвиегвва и м Замена проксимального гистидина (Р8) тирозином приводит к образованию гемоглобина М, Отрицательно заряженный атом кислорода тирозина связывается с атомом железа, находящимся в ферри- форме. В шестое координационное положение встает вода, а не О,.
Рис. 5.16. нов. В северной Европе гетерозиготность по варианту гемоглобина А встречается у 1 человека нз 300. Частота любого из мутантных аллелей обычно составляет менее 10 л; это на несколько порпдков ниже, чем частота гена серповидноклеточностн в районах, эндемичных по малярии. Другими словами, большинство аномальных гемоглобинов не дает организму никаких преимуществ в естественном отборе.
Как правило, наличие аномальных гемоглобинов либо никак не влияет на здоровье человека, либо оказывается пагубным. Различают несколько типов аномальных гемоглобинов. 1. Изменена наружная часть молекулы. Почти все замены аминокислот на поверхности молекулы гемоглобина безвредны. Гемоглобин Ь представляет собой поразительное исключение. 2. Изменен активный центр. В этом случае в дефектной субъединнце не происходит Фениллланин Рнс.
5.17. связывания кислорода, так как структурные изменения вблизи гема непосредственно влияют на связывание кислорода. 3. Изменена третичная структура. Замена аминокислот препятствует возникновению нормальной конформации молекулы. Такие гемоглобины обычно нестабильны. 4. Изменена четвертичная структура. Некоторые мутации, затрагивающие участки области контактов, приводят к потере аллостерических свойств. В результате нарушается сродство таких гемоглобинов к О . 5.12. Гемоглобин М: продукт мутации в активном центре Замена проксимального или дистального гистидина в группе гема на тирозин приводит к стабилизации' окисленной (ферри) формы гема, не способной к связыванию кислорода (рис.
5.16). В этом случае нонизированная боковая цепь тирозина образует комплекс с окисленным железом гема. Указанная замена может произойти как в вэ так и в (3-цепи. Действительно, были обнаружены все четыре мутантных варианта. Мутантные гемоглобины, у которых два гема в молекуле постоянно находятся в ферри- форме, называют гемаглобнном М. Буква М указывает, что мутировавшие цепи находятся в форме метгемоглобнна (ферригемоглобина). У людей с гемоглобином М обычно отмечается цианоз. Заболевание встречается только у гетерозиготных особей, поскольку гомозиготность по этому признаку почти всегда приводит к летальному исходу.
5ДЗ. Полярные группы в щели, занимаемой гемом, ослабляют его связывание с полнпептндиой цепью Еще один тип мутации, затрагивающей активный центр, выражается в том, что в щели, занимаемой гемом, на место неполярной группы становится полярная. Между гемом и полипептцдной цепью существует бО межатомных контактов, причем эти контакты по своей природе неполярны.
Поскольку эти неполярные взаимодействия устойчиво сохраняются в нормальных гемоглобннах разных видов животных, можно думать, что большинство из них имеет существенное значение для функционирования молекулы гемоглобина. В самом деле, мутации в участках связывания гема почти всегда приводят к неблагоприятным последствиям. Рассмотрим для примера гемогло- Локализация фенилаланина СР1, одного из инвариантных остатков в гемоглобине. Ароматическое кольцо этого фенилаланнна находится в контакте с гемом. бин Напнпегзш!бз. На месте фенилаланина СР1 (рис.
5.17) в этом гемоглобине находится серии. В результате такой замены нарушается связывание гема, Объяснить это можно следующим путем: вероятно, наличие полярного остатка серина способствует тому, что в щель, обычно занимаемую гемом, проникает вода. 5.14. В результате некоторых мутаций гемогяобнны утрачивают стабильность нз-за деформаций третнчной структуры Замены аминокислот в отдаленных от гема участках могут препятствовать возникновению нормальной конформации гемоглобина и тем самым резко нарушать его функцию. Большой интерес в этом отношении представляет гемоглобин К!чегда!е-Вгопх, у которого в положении Вб вместо глицина стоит аргииин.
Из-за больших размеров аргинин не умещается в том узком пространстве, в котором должны пересекаться спирали В и Е (рис. 5.18). Действительно, во всех нормальных гемоглобинах и миоглобинах положение Вб всегда занято глицином. Гемоглобин К!тегба!е-Вгопх в результате про- 5. Молекулярные болезни: серповндноклеточная анемия изошедшей аминокнслотной замены оказывается нестабильным.
Гемоглобин Онп Н111 принадлежит к числу редко встречающихся аномальных гемоглобинов, у которых не один, а несколько аминокислотных остатков затронуты мутацией. В указанном гемоглобине произошла потеря пяти аминокислот в каждой 3)-цепи, а именно выпал последний амннокислотпый остаток в Е-спирали и следующие четыре остатка в углу, образованном Г- и О сг.иралямн. В нормальном гемоглобине соответствующий фрагмент полипептидной цепи образует контакты с гемом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
