В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 42
Текст из файла (страница 42)
Крайне низкая частота встречаемости данной формы прогерии позволяет лишь лыска и,лгать гипотезы о типе наследования. Аутосомно-рецессивный тип предполашстся но ш ~алогии с синдромом Коккейна, имеющим отдельные черты преждевремс~ и юп> старения. Но есть и предположение о развитии синдрома Хатчинсона — Гил- ~!н 1рда вследствие доминантной аутосомной мутации, возникшей с(е вою.
Оно получилоо коево~ вше подтверждение на основе измерения теломер у носителей синдрома, нх роди юлей и здоровых доноров. Было показано, существенное укорочение теломср у болг я ~ ых по сравнению с другими двумя испьпуемыми группами. Сиш!!>ом Вериера (ЪЪБ), или прогерия взрослых, также характеризуется симптомами ~ ~ рсжлс времен ного старения, но возникающими уже после завершения полового созрева ния. Пациенты седеют и теряют волосы еще в возрасте до 20 лет.
Появляются сшрческие изменения кожи (морщины, гиперпигментация, сухость, гиперкератоз, !овса~ и иэктазии), голос утрачивает звонкость. Кроме того, наблюдается широкий снсктр патологии, сопровождающей обычное старение: атеросклероз, остеопорп к катаракта, диабет, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей.
Отмеченный высокий уровень гиалуроновой кислоты в моче совпадает с таковым и в случае вышеописанной прогерии Хатчинсона — Гилфорда. Аналогичная картина наблюдается и в отношении лимита Хейфлика. Клетки больных ЪЪЬ исчерпывая>т свой пролиферативный потенциал в 3-5 раз быстрее, чем у здоровыхдоноров, но растут значительно медленнее нормальных (заметим, что продолжительность клеточного цикла в случае прогерии Хатчинсона — Гилфорда соответствует ~ юрме). Отсутствие врожденного феномена укороченных теломер у больных ЪЪБ— с~ ~ !е один признак, по которому разнятся эти две формы прогерии.
Вследствие этоп1 уменьшенный лимит Хейфлика у больных ЪЪЗ связывают с нарушением регуля- ~ !ии остановки клеточных делений при укорочении теломер до определенного уров~ ш. Хотя ЪЪЗ и является достаточно редко встречающимся аутосомно-рецессивным габолеванием, его частота в Японии составляет ! на 40 000 человек, что надва порядка выше, чем для синдрома Хатчинсона — Гилфорда. Ген, ответственный за прогерию взрослых и названный И7(Ю, картирован влокусе (р!2-р2!) хромосомы 8.
Продуцируемый им белок ЪЧКХ выполняет функцию геликазы, но в отличие от ХРВ, ХРО и глава 10. РепарацанЛНК СБВ его активность, по-вилимому, не вовлс кзш в процесс репарации ДНК, связан~ и гй с трш ~скрип цисй ЧГКМ не входит в основной транскрипционный комплекс чс- ловска ТГ11Н. М~ югие из патологических симптомов синдрома Вернера сходны с теми, что наблюдаются в процессе нормального старения, но есть и отличия, Так соотношение количества эпителиальных и неэпителиальных опухолей у пациентов с%5 составляет 1:1, а в общей популяции — 10:1. Кроме того, по сравнению с общей популяцией, реже наблюдаются гипертензия и поражения центральной нервной системы.
Синдром Вернера и описанные выше пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия и синдром Блума объединены общим признаком — генетически детерминированной нестабильностью хромосом. Этот феномен выражается в постоянном, возникающем спонтанно или под действием некоторых агентов, изменении структуры хромосом, их отдельных покусов или групп покусов. Результатом являются мутации соматических клеток и злокачественные новообразования. Отдельные нарушения работы систем репарации имеют место и при более распространенных заболеваниях — системных (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др ), некоторых нейродегенеративных(например, при болезни Альцгеймера) и онкологических заболеваниях.
В !994 г. было показано, что мутации в гене аьУй2 у человека, сходном с аналоппгными генами у Х сегагцае и геном рлиГ5 у Е. саИ, приводят к нарушению репарации одного из типов репликативных ошибок — неправильно спаренных оснований вследствие небольших делеций (утрат) или инее рций (вставок). Мутация в одной из копий этого гена с высокой вероятностью детерминирует развитие некоторых видов новообразований: семейного непслипозногоракакишечника(Н)х)РСС) иракаэндометрия. В опухолевых клетках потеряна вторая копия гена, и наблюдается высокая мутабильность микросателлитных повторов (возрастающая, по крайней мере, в!00 раз). По аналогии были найдены еще несколько генов, один из которых, МЕН1 гомологичен рлигЕ гену у бактерий. Мутации в этом гене также приводят к развитию неполипозного рака кишечника. Таким образом, существует принципиальное сходство некоторых систем репарации у про- и эукариот. глава МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ РЕКОМБИНАЦИИ Комбинативная изменчивость имеет дне основные составляющие: !) случайное, ранновероятное расхождение хромосом в мейозе (оно обеспечивает перекомбина- цию родительских хромосом и служит цитологическим обоснованием закона сво- болного комбинирования, сформулированного Г.
Менделем) и 2) рекомбинация сцепленных генов, локализованных в гомологичных хромосомах. В более узком смысле под рекомбинацией подразумевают перекомбинацию генов, и потому прслпосылкой для нее, в частности, и для комбинативной изменчивости вообще, является гетерозиготность организма по одному или более генам. Эта гетерозигот- ~юс гь, а следовательно, и рекомбинация возникают у эу- и прокариот разными пу- тями: для их реализации у прокариот существуют коньюгация, трансформация и трщ ~слукция, а также — совместная инфекция (у вирусов).
У эукариот гетерозигот- ~юсть обсс~~ечинается диплоидностью генома, а сама рекомбинация может проис- ходить как и половых, так и в соматических клетках. Результатом рекомбинации в ксяюч~юм итоге является перенос участков ДН К с одной молекулы на другую, В случае рсципрокной рекомбинации этот перенос — взаимный, а при нереципрок- ~ юй — ол~ юсторонний.
Сущссгнуют два подхода к изучению процесса рекомбинации. Первый из них, «лигсикескии, анализирует наследование признаков и, если признаки имеют тенден- цик1 наследоваться совместно, оценивает степень их сцепления, или частоту реко- мби~ щции между соответствующими локусами (см, гл.
7), Этот подход бовник в «домо- лскулярное» время и представляет собой статистический анализ наблюдаемого рас- хожлсния признаков при передаче их последующим поколениям Второй подход к изучению генетической рекомбинации, молекулярный, направлен на анализ тонких механизмов этого процесса. Хотя для обоих подходов предметом исследования явля- ется один и тот же процесс, само понятие генетической рекомбинации неодно- з~щ'пю, Можно выделить три типа рекомбинации: ° общую (происходит между гомологичными последовательностями ДНК; это — рекомбинация между гомологичными хроматидами в мейозе, реже — в митозе); ° сийга-сиецифическую (затрагивает молекулы ДНК, характеризующиеся ограниченным структурным сходством, и наблюдается при интеграции фагового генома в бактериальную хромосому); ° лез«конную (происходит во время транс позиции, не основанной на гомологии последовательностей ДН К).
!вз Глава М. Молекулярные мвхинаэыы ввнвлгячег «нн, чбггггпяяя 11.1. ОБЩАЯ, ИЛИ ГОМОЛОГИЧНАЯ, РЕКОМБИ НАЦИЯ Рис. 11.1. (йпотетическая схема строения синаптонемного комплекса млекопитающих. (Из: Богданов, 2000) Обозначения: СК вЂ” синаптонемный комплекс; ЦЭ центральный элемент; ЛЭ— латеральный элемент; ОЭ— осевые элементы, входящие в состав ЛЭ; СХ вЂ” сестринские хроматиды; ЛПХ— латеральные петли хрома- тина; ЭСР1, 2, 3 — белки, формирующие структурные элементы синаптонемного россоверная ЛЭ ДНК ЗСР2 ЭСР! ЗСРЗ Примером является мейотическая рекомбинация (кроссинговер) у эукариот, которая происходит в клетках после репликации, в профазе первого мейотического деления. Во время лептотены хромосомы конденсируются и становятся видимыми.
В каждой из них после репликации дуплексная ДНК представлена двумя сестринскими хроматидами. Под электронным микроскопом видно, что на стадии лептогены пара сестринских хроматид каждой хромосомы формирует единый осевой элемент. Установлено, что у млекопитающих он состоит из белков ЬСР2 и ВСРЗ (от англ. эупар)опегпа! соляр(вх ргогвглэ). На следующей стадии, зиготене, гомологичные хромосомы начинают соприкасаться друг с другом (коньюгировать) на отдельных, пока еще коротких участках.
Одновременно осевые элементы гомологичных хромосом начинают соединяться попарно с помощью белка БСР(, который протягивается поперек между ними в виде субмикроскопических волокон (филамент). По завершении конъюгации, на стадии пахитены гомологичные хромосомы оказываются объединенными в биваленты по всей длине за счет специфической структуры, состоящей из двух продольных белковых тяжей. Это — так называемые латеральлые элемеллгы, в состав которых входят осевые элементы с прикрепленными к ним, петлеобразно уложенными фибриллами хроматина сестринских хроматид. Латеральные элементы соединены между собой поперечными белковыми волокнами, которые в совокупности форм пру юг третью продольную структуру — пел гарах ьлыо эвемеипь Из двух латеральных и одного центрального элемента образуется электроноплотная трехполосная структура, так называемый, спваптопемпый комплекс (рис.
1 !. ! ), в котором гомо- логичные хромосомы прилегают к латеральным элементам с двух сторон, и этот контакт происходит «точечно» (в местах прикрепления петель к сии аптонем ному ком г щсксу по всей его длине). Функциональное значение этой структуры, напоминающей застежку «молниюхч состоит в том, что, с одной стороны, она не дает конъюгирующим Чаегль А Огюые гекеюика восо мам необратимо ел ипнуться, а с другой стороны — закрепляет их в строго гомо«яном относительно локализованных на них генах взаиморасположении. В зависити от размера генома у разных видов могут варьировать размеры синаптонемного плекса: общая ширина его трехполосной ленты составляет от 76 до 240 нм, а длина п~стствует также видоспецифичной длине бивалентов в профазе 1 мейоза. На стадии диплотены гомологичные хромосомы бивалентов начинают расхоься, но обнаруживается, что не сестринские хром атиды в би валенте остаются сценными в некоторых точках, образуя фигуру, получившую название хиазмы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
