В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Б. Броутоном с соавторами (рис. 10.4.). Согласно этой гипотезе, ген ХР0 полифункционален, а продукт принимает участие как в эксцизионной репарации, так и в РНК-полимераза П-зависимой транскрипции. В дальнейшем было показано, что, кроме белков ХРВ и ХРО, в основе клинических проявлений может быть задействован еще один компонент транскрипциони ого комплекса ТР11Н, состоящий их трех субьединиц.
Кроме того, выяв- !77 ! нгна И Репарациях(НК вЂ” ч Репарация ДНК Здоровыйдонор ХРО белок Развитие волос Нарушенная репарация ДНК ХР-О ХРО бело Норывльныеволосы Нарушенная репарация ДНК ХРО бело Ломкие волосы и другие клинические проявления Рис.
У О.4. Гипотетическая схема транскриппионного дефекта при ТТО. (Из: Спивак, 1999) а — основной транскрипционный комплекс человека ТРЛН, содержащий несколько субъеди- ниц; б — некая мутация инактивирует только ту фракцию ХРО, которая связана с эксциэионной репарацией ДНК и приводит к проявлению типичной ХР; в — другие мутации могут как инакти- вировать функцию эксцизионной репарации ДНК, так итиля изменять уровень транскрипции одного или нескольких определенных генов, следствием чего является клиническое разнооб- разие ТТО ление большого количества ТТО-пациентов, не страдающих повышенной фоточувствительностью, свидетельствует о наличии еще одной, четвертой, субъединицы ТН1Н.
Всесторонний анализ всех полипептидных компонентов транскрипционного комплекса Тг11Н поможет определить роль каждого из них в формировании всевозможных комбинаций из перечисленных выше клинических признаков. Изучение эксцизионной репарации, проводившееся в течение последних 40 лет, показало, что у эукариот в целом она организована сходным образом. Описаны многие гены, ответственные за синтез и работу ферментов репарации ДИК после УФ-облучения. Мутации в этих генах приводят к развитию патологических признаков при целом ряде наследственных заболе1я|пий, сопрогюждающихся снижением средней 76 Часл>ь Е Общ»» ггне>яякг> >родолжительности жизни.
Нарушения в работе репаративных ферментов значиельно увеличивают риск развития онкологических заболеваний у человека, Механизмы генетической репарации после действия ионизирующей радиации » учс» ы значительно хуже, в первую очередь, вследствие большого разнообразия тике и> щуци рован ных радиацией повреждений ДНК.
Однако значительная часть этих юврсждений устраняется с помощью системы эксцизионной репарации. Но в лик>идации двухцепочечных разрывов используются другие механизмы, а именно— >сйотической рекомбинации (см. разд. 10.4 и 11.1.3). В настоящее время возможно:ги изучения таких механизмов у человека практически ограничены исследования~и клеток больных атаксией-телеангиэктазией. Атаксия-телеавгизктазия (АТ), или синдром Луи — Бар, — аутосомно-рецессивное аболсвание, характеризующееся мозжечковой атаксией (расстройством координа>ии движений), телеангиэктазами (локальным чрезмерным расширением мелких юсулов), различными формами иммуннодефицита, предраеположенностью к онкоюгичсским заболеваниям Частота синдрома составляет от 1>100 000 до 1>40 000 че>овск. Пациенты, как правило, не доживают до 50 лет.
Нсмшц>важно, что при АТ наблюдается повышенная частота спонтанных и инду>пронаа и и > х хромосом ных перестроек в соматических клетках, а также повышенный ровс> и общей хромосомной нестабильности в лимфоцитах. Хромосомы этих боль>их н мс>от и >ач ител ьно укороченные теломеры (примерно втрое по сравнению с теюмсрами здоровых доноров).
В 1995 г. П. Гринвелл установил, что ген ТЕЕ1 >»г> lяпи>ажгх сегег>З>ае, ответственный за укорочение теломер у дрожжей, является п мол оп>м > сна А Т вЂ” аг>л (4 Т ти гаге>Т). Клетки всех без исключения изученных до сих я>р б>оль>и >х АТ аномально чувствительны к воздействию ионизирующей радиации > р щиомиметиков (химических веществ, имитирующих действие ионизирующего ги>учения). Это проявляется в пониженной выживаемости клеток и повышенном ро>я>с хромосомных аномалий.
Характерная особенность соматических клеток юли >ых АТ вЂ” радиорезистентность синтеза ДНК. Последнее свойство очень важно, » юмогаст понять молекулярный механизм возникновения болезни. В норме в кле- 4 о и юм цикле существуют две точки задержки клеточного деления в случае возникювсния значительных повреждений ДНК: О1-Б и О2-М. Эти остановки необходиа > ши исправления повреждений ДНК. У больных атаксией-телеангиэктазией о>стки не останавливаются перед фазой синтеза ДНК и, следовательно, у них нет >рсмс»и для репарирования повреждений ДНК.
Как полагает ряд исследователей, щ>га из причин данного феномена кроется в том, что ключевой белок Р53, в норме >твсчающий за упомянутую выше остановку, не индуцируется при наличии повреж>сний. Синдром Блума (пропорциональная пре- и постнатальная задержка роста, чувст>ительность к ультрафиолету солнечных лучей, типо- и гиперпигментированная кока, характерная краснота палице в виде бабочки, предрасположенность к онкологи>секим заболеваниям и хромосомная нестабильность) также наследуется по аутосомю-рсцессивному типу.
Клетки больных с синдромом Блума характеризуются высосим уровнем спонтанных хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обиенов (СХО). Заболевание обусловлено мутациями в гене ВЕМ (В)»»>л->лигаге»), ко>ирующем белок, сходный с КесО-геликазой Е. со!Е Этот белок у Е. сод является уча- Глава Iц РепираиивДИК 179 стником Нес Грскомбинационного пути.! сн д! М кпртиропан нп хромосоме 15 и покусе о26,1, и той же области, где локализован~ н)хгпюнкоген/есп Предполагается, что нш имеет ДН К-зависимую АТРазную акппя пхтгь и ДН К-гели казну ю активность. С негеликазной частью исследователи связывают функцию поддержания стабильности хромосом п клетках, а ДНК-геликазной части белка ВБМ отводят ключевую роль на некоторых этапах репарации.
Известны и другие нозологические формы, клинические проявления которых тоже связывают с дефектами репарации ДНК, но уже безотносительно ионизирующего или УФ-облучения. К таким заболеваниям относятся анемия Фанкони и прогерии — синдромы Вернера и Хатчинсона — Гилфорда. В случае анемии Фапкони (РА), наследую щейся по аутосомно-рецессивному типу и характеризующейся поражением всех элементов костного мозга (и как следствиев снижением количества всех клеточных элементов крови), наблюдается нарушение вырезания пиримидиновых димеров, а также нарушение репарации межцепочечных сшивок ДНК. У больных ГА и их кровных родственников установлена повышенная частота новообразований.
Часгога острой миелоидной лейкемии в у ГА-пациентов превышает популяционную среднюю в !5 000 раз. Клетки этих больных характеризуются сниженной выживаемостью после воздействия химических агентов, вызывающих поперечные сшивки цепей Д НК, и отсутствием такого эффекта в ответ на действие у-/УФ-лучей. Кроме того, фаза О2 в ГА-клетках продолжается в 2 раза дольше, чем в клетках здоровых доноров, что до сих пор не получило объяснения. Для ГА выделено 8 групп комплементации (А-Н), из которых для двух идентифицированы гены — ЕАА и ГАС (ген карти рован на длинном плече хромосомы 9 в покусе г(22.3). Возможно, белковые продукты этих генов представляют собой часть сложной репарационой системы, но сам дефект репарации не является первичным для сложного фенотипа ГА Прогерии — это заболевания, основным нозологическим признаком которых является преждевременное старение.
По отношению к началу процесса старения (до или после полового созревания) выделяют две основные формы — синдром Хатчинсона — Гилфорда и синдром Вернера. Синдром Хатчипеопа — Гплфорда, или прогерия детей, — крайне редкое заболевание. Его частота составляет ! на ! 000 000 человек.
Именно этот синдром занесен под названием прогерии в ОМ1М (Оп!)пе Мепг)е!!ап 1п)зепгапсе ш Мап) — электронную версию каталога В, Маккьюсика, а также в РОББ()М и Охуоп) Мегйса1 Оа1аЬазе — ведущие компьютерные базы данных по наследственной патологии. Фенотип пациентов чрезвычайно характерный: маленький рост, «птичье» лицо с клювообразным профилем, преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, выступающая венозная сеть на коже мозговой части, как правило, обнаженной вследствие аллопеции, часто тотальной, с выпадением бровей и ресниц. Наблюдается резкая гипоплазия ключиц, дефекты формы/числа зубов, сухая истонченная кожа, практически полное отсутствие подкожной жировой клетчатки, отставание в развитии, особенно физическом.
Больные бесплодны, хотя в литературе описан случай рождения ребе~ ~ка у паце~пки с синдромом Харч инсона — Гилфорда. В крови повышен уровень Срелняя продолжительность жизни описанных носителей синдрома — 13,4 лет (как редкое наблюдение описан единственный 45-летний пациент). Причиной смерти, Чосвь I. Обшая геневака как правило, служит инфаркт миокарда, с вычислением на аугопсии генерализован- ~ юго атеросклероза и ф иброза миокарда, а также отложения жироподобного вещества в тканях мозга и паренхиматозных органов. Репарация ДНК при синдроме Хатчинсона — Гилфорда нарушена: установлено, что клетки его носителей не способны избавляться от вызываемых химическими ашнтами сшивок ДНК-белок. Но главная диагностическая особенность клеток болы ~ых с данным синдромом состоит в резко сниженном, по сравнению с нормой, количестве делений, которое способны пройти клетки в культуре (так называемый лимит, или число Хейфлика).
В (97 ! г. А.М. Оловников высказал предположение об укорочении хромосомных теломер в процессе развития клеток. А в (992 г. было пок иапо, что для клеток пациентов с синдромом Хатчинсона — Гилфорда характерно врожлсшюе укорочение теломер. Анализ взаимосвязи между лимитом Хейфлика, ллиной теломер и активностью теломеразы (фермента, способного наращивать 3'- ко1 юц теломерной ДНК) дает возможность соотнести естественное старение и про! !есс ~!юрм ирования клинической картины при синдроме Хатчинсона — Гилфорда.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
