И.Ф. Жимулёв - Общая и молекулярная генетика (1117666), страница 63
Текст из файла (страница 63)
когда из-за сдвига рамки нарушаются и прочитываются существовавшие в нормальном гене стоп-кодоны и синтезируется более длинный полипептид. В любом случае в итоге получается нефункциональный белок. Вторичная мутация может восстановить структуру нормального белка. Вот как остроумно проиллюстрировал это С. М. Гершензон 11983. С. 287-289): «Для наглядности структуру белка можно изобразить последовательным рядом слов, состоящих из трех букв каждое, нз которых об- разована какая-нибудь фраза, условно представляющая информацию, записанную в данном отрезке ДНК, например: вот лес вяз дуб бук ивы тут был вал дым шел три дии Допустим, что первичная мутация заключалась во вставке лишнего нуклеотида (т.
е. какой- нибудь буквы) между вторым и третьим триплетом (словом) фразы: Вставка вот лес а вяз дуб бук ивы тут был иал дым шел три дия После возникновения такой вставки получим; вот лес авя зду ббу кив ыту тбы лпа лды мше лтр иди я За исключением первых двух триплетов (слов) все остальные оказываются замененными совсем другими, т. е. последовательность чередования аминокислот в белке, кодируемом данным геном, будет совершенно иной, чем до возникновения мутации, и ген угратит свою нормальную функцинк Пусть теперь в этом отрезке возникнет вторичная мутация, заключающаяся в выпадении какого-нибудь нуклеотида (т. е.
буквы) поблизости от точки первичной мутации, например, в четвертом трнплете („зду") будет утеряна буква „з": Выпадение вот дес авя зду ббу кив ыту тбы лпа лды мше лтр иди я При прочтении триплетами получается: вот лес авя дуб бук ивы тут был иал дым шел три дия Смысл информации, заключенной во фразе, восстановлен почти полностью -- утеряно значение только одного слова („вяз"). Последовательность аминокислот в молекуле белка, кодируемого геном, станет почти нормальной — изменится лишь единственная аминокислота (третья слева) среди множества, из которых эта молекула построена.
В большинстве случаев это не отразится или лишь незначительно отразится на биологических свойствах данного белка, т. е. ген будет функционировать нормально или почти нормально. Рассуждая аналогичным образом, можно объяснить подавление проявления и такой первичной мутации, при которой произошла не вставка, а выпадение нуклеотида из ДНК. Толь- Глава Д МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ МУТАГЕНЕЗА.
РЕПАРАЦИИ ДНК. КРОССИНГОВЕРА... 209 Выпадение вит лес вяз дуб бук ивы тут был пал дым шеи три лия внт лес вяд убб уки выт утб ылп алд ымш елт рид ня При прочтении триплетами получается: ннт лес авя дуб бук ивы тут быд цал дым шел трн дня 5п 40 а к зп и м а е за О 19-конец С-конец Положение аминокислот Распределение частот спонтанных траизиций О-С и А-Т и образование стоп-кодонов в различных участках гена-репрессора 1ас у Е.са11 (Кцме11, 1998. Р.
б29). Очевидно образование «горячих» точек в местах локализации 5-метилцитозина (5"'С) ко тут придется допустить, что вторичная мутация, возникшая вблизи первичной, заключалась не в выпадении, а во вставке нуклеотида. Проиллюстрировать это можно той же фразой. Первичная мутация (выпадение буквы „з" в третьем триплете): При прочтении триплетами смысл фразы теряется: Вторичная мутация (вставка буквы „а" между вторым и третьим триплетом): Вставка внт лес а вяд убб уки выт утб ылп алд ымш елт рид ия Смысл информации восстановлен почти полностью.
Как и в предыдущем примере, утеряно значение только одного слова. Ген будет функционировать нормально или почти нормально». Мнссенс-мутации, например в генах лактозного оперона Е. ссз11, будут инактивнровать только те гены, в которых они произошли, не влияя на активность соседних генов. Иной оказалась ситуация с нонсенс-мутациями. Если такая мутация возникает в гене 1асс, это приводит к потере функции не только самого гена 1асА, но и обоих генов (1асУ, 1исА), расположенных ниже. Прн возникновении нонсенс- мутации в гене 1асУ выключается также и ген 1асА, но ген 1ас4 функционирует нормально. И наконец, нонсенс-мутация гена 1асА затрагивает функционирование только этого гена. Таким образом, нонсенс-мутапии в разных частях лактозного оперона имеют разный эффект, т. е.
они проявляют полярное действие. Нонсенс-мутации, обнаруживающие полярный эффект, называют полярными мутациями. Мутации очень часто концентрируются в «горячихп точках. Если рассматривать мутации с точки зрения инактнвации гена, большинство генов у данного вида обнаруживает более нли менее одинаковую скорость мутирования на единицу длины ДНК. Это предполагает, что ген является мишенью для мутагенов и что повреждение любой части гена может изменить его функционирование. В результате вероятность мутирования в целом коррелирует с размером гена.
Однако возникает вопрос: все ли пары оснований одинаково чувствительны к воздействию мутагенову Чтобы на него ответить, обычно подбирают большую коллекцию мутаций одного и того же гена, затем определяют локализацию каждой мутации. Большинство из ннх расположено в различных участках гена, но некоторые сайты повторяются.
В результате в некоторых сайтах расположены не одна, а две, трн и даже 10 и 100 му- ОБ!1(АЯ и МОлГкулЯРВАЯ ГБ11ет!(кА Распределение спонтанных мутаций в части Района И1 фа~ а Т4. Каждый квадратик представляет собой одну мутацию в залпом локусе (Вепкег. !961! Литерагпура к разделу 8.1.1 Литература к разделу 8.1.2 8.1.3. Мутации, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов 8.1.2. Мутации, индуцируемые инсерциими мобильных элементов таций. Такие участки гена называются «горячими» точками мутирования (Ьогзрогз).
Они не универсальны для всех типов мутаций. Различные мутагены имеют различные «горячие» точки (рис. Я. ! ). На рис. Я.2 показано распределение частот возникновения спонтанных мутаций в покусе гЛ 1уага Т4. Алиханяи С. И., Акифьев А. П., Чернин Л. С. Об.цая генетика. Мс Высок щк., 19Х5. С, 153-157.
Гергцецзон С. М. Основы современной генетики. Киев: Наук. думка, 19ЯЗ. С. 35Х вЂ” 36'. Вепкег Я. Оп гйе !оройгарЬу об ббе Вепейс (тле я!гцс!цге Я Ргос. 19а!. Асаб. Бей Н.Б.А. 1961. Чо!. 47. 1'. 403 †4. Ьеззйп В. Оепея Ч. Охбогс!: Нею Уог(с; То(гуо: ОИоИ Оп!хеся!!у Ргем, 1994. Р. 101-107. ВпяяеИ Р. 1. Оспейся. 5» еб. Меп(о Райс. Сайбогпнс Айгйяоп Век(еу Ь>пеппап !пс, 199Х. Р. 616. 637. Долгое время точковые мутации внутри гена, вроде гранзиций и трансверсий. рассматривались как основной тип изменений индивидуальных генов.
Однако мы теперь знаем, что весьма частыми могут быть инсерции мобильных элементов генома. В результате инсерции гены, как п)завило. полее не данп' но!эмального фенотипа. Если мобильный элемент вырезается из места встройки, могут возникнуть делеции приле~ акэщего материала. Значительное различие между точковыми мутациями и ипсерциями или перемещениями мооильных элементов зак почается в том.
что частота точковых мутаций может увеличивать- ся посредством обработки мутагепами. в то время как результаты перемещений мобильных элементов не зависят от мутагенов. 1.егдп В. Оепея Ч. Ох1огг1; 19еъ Уогк; Тойуо: Ох!огц 01пп еггц1у Ргеяя. 1994. Р. 102. В 1991 и А. Феркерк и его коллеги идентифицировали ген Е'МЯ-7 (!тай!!е Х !пеп!а! ге(агЙайоп 1), расположенный в хрупком (!тай!1е) сайте между бэндами г)27 и 92Я в Х-хромосоме человека. 1ен экспрессируется в клетках мозга.
У мутантов-гемизигот развивается умеренная степень умственной отсталости (!.О. --50). На долю му"гангов по этому гену приходится примерно четверть всех психических заболеваший у мужчин. С гена считывается мРНК размером 4,8 тпн, кодирук>щая белок, состоящий Гзая«К МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ МУТАГЕНЕЗА, РЕПАРАЦИИ ДНК, КРОССИНГОВЕРА... 211 5 -область (промотор) Кодирующий экзон 3 ()ТК 5 1.1ТК Интрон СЛО полиглутамин Хорея Хантингтона, болезнь Кеннеди, (ЭЕРЕА, ЕСЛ(-3, ВСА6, 7 СТО Миотонвчсская дн:трофия С|АА Атаксия йэридрнхса С|С-богатый лв -иалъпимср ЕРМ1 Схема локализации внутригенных повторов и определяемые ими болезни у человека !Мапбс!, !997.
Р. 768). ()ТК вЂ” нетранслируемые районы гена. Треугольниками показана относительная степень повторяемости тринуклсотидов: черные районы — — число повторов в нормальном гене, зеленые — экспансия (увеличение числа копий' тандемных повторов), соответствующая нестабильной предмутации, красные и желтые — еще большая степень экспансии, которая ведет к болезни. Внизу указаны типы тринуклеотидов и названия болезней: ЕРМ! — прогрессирующая миоклональная эпилепсия; РКАХА — синдром умственной отсталости, связанный с хрупким (Гга811е) сайтом в Х-хромосоме; РКАХŠ— умеренная умственная отсталость; спинобульбарная мьппечная атрофия (болезнь Кеннеди); ГЗКРЕЛ вЂ” дентаторубропаллидолузианская атрофия; 8СА!-3, 6 — спиноцерсбральная атаксия; 8СЛ7 -- спиноцеребральная атаксия с макулярной дегенерацией 1.
Нестабильность числа копий тринуклеотидных повторов начинается после достижения определенного порога (35 — 50 копий), после чего число тринуклеотидов начинает быстро увеличиваться в последующих поколениях. 2. Все известные до сих пор мутации этого сорта подразделяются на две группы (см. рис. 8.3). В первую входят мутации, обусловленные массивной экспансией в некодирующих районах. Вторая группа включает мутации с умеренной экспансией САб-повторов, кодирунццих полиглутамин, что может привести к трансляции токсического белка с последующей гибелью нейронов.
из 657 аминокислотных остатков. Выше кодирующего района расположен сегмент, в котором триплет Сбб повторен примерно 30 раз (рис. 8.3). У некоторых особей число копий триплета увеличено до 50-100. У них возникает цитологически выявляемый хрупкий сайт в Х-хромосоме.
Мужчины — носители этого Хг-аллеля обнаруживают нормальное умственное развитие, но они становятся «переносчиками». В Г, дочери, получившие этот аллель, также имеют нормальный 1.(.1. Однако в этой хромосоме начинается экспансия Сббповтора, когда она передается следующему поколению. Поскольку экспансия происходит в раннем эмбриогенезе, потомки )г, будут мозаичными. В клетках зародышевого пути ген имеет 50.-200 копий повтора, хотя в других клетках их может быть уже несколько тысяч.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
