Фибрин-полимерные сетки, математическое моделирование и экспериментальные исследования (1105058), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Процесс полимеризации самого конечного продукта реакцийССК — фибрина — в них учитывается в упрощенном виде. Такой подход безусловнооправдан с методической точки зрения и тем, что до относительно недавнего временимодели строились для систем с отсутствующими потоками жидкости. В то же время,основной задачей ССК в организме является локализация повреждений сосудистогорусла и подавление потоков крови путем образования непроницаемых преград. Естественно, что при моделировании ССК в присутствии потока нужно учитывать как влияниепотока на реакцию, так и обратное влияние продуктов реакции, в том числе и ф.-п. геля,на поток. С этой точки зрения вопросы о взаимодействии потока и ф.-п.
геля имеютбольшое значение. Согласно современным представлениям процесс полимеризациифибрина состоит из нескольких этапов. Показано, что этот процесс зависит не только отструктуры полимеризующегося фибрина, но и от кинетики наработки фибрин-мономера.Поэтому полная модель такого процесса может быть вопросом достаточно далекогобудущего. Построение промежуточной модели полимеризации, хорошо описывающейтолько ключевые для взаимодействия с потоком параметры ф.-п., может оказатьсягораздо проще и дать полезные результаты для моделирования ССК. На наш взглядработа, направленная на выделение таких ключевых параметров ф.-п., имеет важноезначение для создания уточненных моделей ССК.Апробация и публикацииПо теме работы было опубликовано 6 печатных работ, включая 4 статьи и 2 тезисадокладов.
В т.ч. 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.Апробация работы прошла 23 апреля 2009 года на заседании секции №5 ученого советаИХФ РАН.6Материалы работы были представлены на международной конференции "Критериисамоорганизации в физических, химических и биологических системах" (Суздаль, 1995),школе по современной нейтронографии НИИЯФ МГУ (зимняя, Дубна. 2004), XLVIIIконференции МФТИ, cекция биофизики и физики живых систем (Долгопрудный, 2005),научном семинаре кафедры биофизики биологического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова (2006), научных семинарах лаборатории физической биохимиисистемы крови ГНЦ РАМН (Москва, 2006-2008), научных семинарах в лабораториибиофизики отдела строения вещества в ИХФ РАН (Москва 2006-2008).Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 125 страницах, иллюстрирована 34 рисунками и 5 таблицами.Работа состоит из введения, и трех глав (обзора литературы, математического моделирования работы плазменного звена системы свертывания и роста фибринового сгустка впотоке, экспериментов по определению свойств ф.-п.
сеток), заключения, выводов,списка литературы, включающего 305 отечественных и зарубежных источников, а также5 приложений с описанием расчетов.Личный вклад автораДиссертационная работа является результатом исследований, выполненных автором напротяжении 10 лет. В исследованиях по проницаемости ф.-п. сгустка, электронноймикроскопии фибрина Марбург и нормального фибрина автор выполнял большую частьобъема работ на всех этапах — сбор и анализ первичной информации, выполнениеэкспериментов, обработка и интерпретация полученных данных, подготовка публикаций.В исследовании по математическому моделированию активации плазменного звенагемостаза и росту фибринового сгустка в потоке автор выполнял работы по проектированию и реализации блока программного комплекса для решения уравнений реакция–диффузия–конвекция и стыковке этой части с блоком расчета течений жидкости,проведению тестовых расчетов, анализу результатов.
Автор провел анализ системыуравнений методами подобия и размерности, опубликованный позднее.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫГлава 1. Обзор литературыВ первой главе кратко излагаются современные представления о ССК. Особое вниманиеуделено источникам с описанием плазменного звена гемостаза как каскадного саморегу7лирующегося автокаталитического процесса. Проанализированы публикации о строениимолекулы фибриногена6,7 , полимеризации фибриногена, структуре ф.-п.8 , экспериментальных методах изучения свойств ф.-п., желировании ф.-п.9 Рассмотрены математические модели плазменного звена гемостаза.На основе литературных источников показано, что плазма крови обладает уникальнымнабором свойств, позволяющем говорить о ней как об активной среде нового типа — сактивным восстановлением10 .
Существуют как феноменологические модели плазменного звена ССК, так и редуцированные11 , с различной степенью детализации описаниякаскада биохимических реакций. При численном исследовании феноменологическихмоделей ССК выявлено наличие решений, существенно зависящих от интегральнойвеличины начального возмущения12 . Также показана чувствительность процессовавтоволновой природы в околопороговых состояниях к свойствам среды13 .Биохимия плазменного звена гемостаза детально изучена и описана, в отличие отпроцесса полимеризации фибрина.
Из-за многостадийности этого процесса его математическое описание представляет серьезную проблему. На современном этапе не существует цельной модели возникновения ф.-п. сгустка. В то же время свойства ф.-п. сгусткасильно отличаются от свойств жидкой плазмы.При рассмотрении литературных данных о свойствах ф.-п. сеток автором проводитсяуточнение известной эмпирической формулы для коэффициента проницаемости Дарсиф.-п.
сгустка. Используя понятие микровязкости, автором получено выражение дляпроницаемости без эмпирических коэффициентов. Также автором показано, что в общемслучае связь между оптической плотностью и проницаемостью полидисперсной ф.-п.сетки может быть получена только при наличии информации о распределении диаметровфибров сетки.На основании обзора делается вывод о том, что для построения уточненных моделейССК естественным требованием является учет взаимодействия процессов конвекции,реакции и диффузии с растущим ф.-п. сгустком.6Weisel J.W.//Adv Protein Chem.—2005.—v.70.—p.247–299.Mosesson M.W.// J Thromb Haemost.—2005.—v.3.—№8.—p.1894–1904.8Ferri F. et al.// Phys Rev E—2001.—v.63.—p.031401-1–031401-17.9Hantgan R.R. et al.// J Biol Chem.—1979.—v.254.—№22.—p.11272–11281.10Атауллаханов Ф.И.
и др.// Биофизика.—1994.—Т.39.—С.89–96.11Zarnitsina V.I. et al.// Thrombosis Research.—1996.—v.84.— p.225–236.12Лобанов А.И. и др.// Математическое моделирование.—1997.—Т.9.—C. 83–95.13Попцова М.С. и др.// Биофизика.— 2003.— Т.48.—С.1116–1122.78Глава 2. Математическое моделирование работы плазменного звена гемостаза ироста фибринового сгустка в потокеВ данной главе описана разработанная с участием автора математическая модель ростаф.-п.
сгустка в потоке. Целью построения данной модели являлось рассмотрениеразвития процессов плазменного звена гемостаза и образования ф.-п. сгустка в потокевязкой несжимаемой жидкости рядом с поврежденной сосудистой стенкой. Рассматривались условия запуска автоволны активатора в пристеночной области или разрушениянадпорогового возмущения сдвиговым потоком.Уравнения математической модели. Для описания биохимических процессов использована двуавтоволновая феноменологическая модель (ДАФМ)14 , дополненная членами,описывающими адвективный перенос.
Процесс желирования фибрина, как и в оригинальной ДАФМ, принят мгновенным по достижении пороговой концентрации фибринамономера ψ = ψ c . Сам фибрин считается неподвижно закрепленным в месте образования. Потоки внутри ф.-п. сгустка полагаются нулевыми. Напротив, диффузия реагентов всгустке считается такой же, как и в остальном объеме.Рассматривается формирование сгустка в плоском канале с твердыми стенками длинойLx , шириной Ly и перепадом давления на концах ΔP .
Размер канала по третьей осипринимается равным бесконечности, что ведет к двумерной постановке задачи. Вначальный момент времени течение описывается стационарными уравнениями Навье–Стокса для несжимаемой жидкости с условием прилипания на стенках канала и награнице сгустка:divV = 0,( V∇ ) V = −1ρ∇P + υΔV,где V — поле скоростей движения жидкости, υ — кинематическая вязкость, ρ —плотность, P — давление.
Профиль скоростей жидкости в канале в начальныймомент времени дается формулой Пуайзеля:Vx ( y ) =1 ΔPy ( Ly − y ) , Vy = 0, x ∈ [ 0, Lx ] , y ∈ ⎡⎣ 0, Ly ⎤⎦ .2υρ LxПри повреждении сосудистой стенки кровь приходит в контакт с клетками, на мембранахкоторых есть тканевой фактор, чем запускается внешний путь свертывания. ПосколькуДАФМ не учитывает детальную схему каскадов ССК, то в рамках модели можно считать,14Атауллаханов Ф.И. и др.// Биофизика.—1994.—Т.39.—вып.1.—С.97–104.9что вплотную с поврежденной поверхностью в канале мгновенно формируется область сразмерами Δx × Δy и концентрацией активатора Am . Изменение поля скоростей V ( x, y ) врезультате роста сгустка описывается в квазистационарном приближении, т.к. предполагается что вязкая релаксация поля скоростей происходит много быстрее, чем развитиебиохимических процессов. Таким образом система уравнений модели примет вид:divV = 0,( V∇ ) V = −1ρ∇P + νΔV,∂θαθ 2= D1Δθ − V∇θ +− χ1θ − γθϕ ,∂tθ +θ 02∂ϕ⎛ ϕ ⎞ ⎜⎛ ⎛ ϕ ⎞ ⎟⎞= D1Δϕ − V∇ϕ + βθ ⎜1 − ⎟ 1 + ⎜ ⎟ − χ 2ϕ ,∂t⎝ C ⎠ ⎜⎝ ⎝ ϕ0 ⎠ ⎟⎠dψ= kθ ,dtгде θ (r , t ) — концентрация активатора (тромбин), ϕ (r , t ) — концентрация ингибитора(предположительно активированного протеина С), D1 и D2 — коэффициенты диффузии, χ1 и χ 2 — коэффициенты пассивных утечек, α и β — константы, определяющиескорости наработки тромбина и ингибитора, γ — скорость инактивации тромбинаингибитором, k — константа скорости наработки фибрина при избыточной концентрации фибриногена (положена равной единице).
Значения параметров модели приведеныв таблице 1. Величины большинства из них совпадают со значениями из первойпубликации по ДАФМ и соответствуют режиму, в котором надпороговое возмущениеприводит к образованию одиночного локализованного ф.-п. сгустка. Геометрическиепараметры сосудов, приведенные в таблице 4, соответствуют венулам и артериолам15 .α, мин–1γ, мин–1нМ–1θ0, нМϕ0, нМβ, мин–12,00,00155,05,00,05C, нМD2, см2/минD1, см2/минχ2, мин–1χ1, мин–15,00,050,356⋅10–66⋅10–6–1сAm, нМk, минψ , нМΔx, ммΔy, мм451,0100,060,03Ly, ммLx, ммΔPmin, г⋅см–1мин–2ΔPmax, г⋅см–1мин–2ν, см2мин–11,22,40,35170Таблица 1.
Значения параметров, используемых в модели. Большинство параметров, используемых в МС, имеют те же значения. ΔPmin и ΔPmax указывают диапазон постоянного перепададавления на границах канала, используемый в расчетах. Соответствующие начальные скоростиплазмы в центре канала V = 1,95⋅10–3÷6,64⋅10–2 см/мин, а число Рейнольдса Re∼10–4÷10–3.15Каро К.
и др.—М.:Мир,1981.—624С.10Использовалась следующая схема перехода к безразмерным переменным:x = Ly ⋅ x , y = Ly ⋅ y , V = Vh ⋅ V , t =LyVht , ρ = ρ0 ⋅ ρ , P = ρ 0 ⋅Vh 2 P , θ = θ 0 ⋅ θ ,ϕ = ϕ0 ⋅ ϕ , C = ϕ0 ⋅ C , α* = α − χ1 , γ = γ ⋅χ 2 = α* ⋅ χ 2 , ψ = θ 0 ⋅ψ , k = α* ⋅ k , Pe =θ0α*,β =β⋅,χ =α ⋅χ ,ϕ0(ϕ0α* ) 1 * 1LyVhD1, Da =α * LyVh, Re =Vh Lyυгде Pe — число Пекле, Da — число Дамкелера, Re — число Рейнольдса.Числа Pe и Da являются независимыми параметрами. Анализ того, как от их значениябудет зависеть поведение системы (1), представляет определенный интерес.divV = 0,1ΔV,( V ⋅∇ ) V = − ∇ρP + Re(()⎛ θ θ − χ1⎞1∂θ=Δθ − V∇θ + Da ⎜− γϕθ ⎟ ,⎜ θ +1⎟∂t Pe⎝⎠⎞∂ϕ 1⎛⎛ ϕ⎞=Δϕ − V∇ϕ + Da ⎜ βθ ⎜1 − ⎟ (1 + ϕ 2 ) − χ 2ϕ ⎟ ,∂t Pe⎝ C⎠⎝⎠)(1)∂ψ= Da ⋅ kθ .∂tРекционно-диффузионная система обладает своими характерными масштабами скоростиV* = α* D и длины L* = D α*16.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
