Математическое моделирование процесса фототрансдукции в палочках сетчатки (1103711)
Текст из файла
На правах рукописиЮНУСОВ Руслан РауфовичМатематическое моделирование процессафототрансдукции в палочках сетчатки(Специальность: 03.00.02. – биофизика)Авторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата физико-математических наукМосква – 20062Работа выполнена в Институте биохимической физикиим. Н.М.Эмануэля РАННаучный руководитель:Доктор биологических наукКаламкаров Григорий РафаэльевичОфициальные оппонентыДоктор химических наук, профессорКомиссаров Геннадий ГермановичКандидат физико-математических наукЯковенко Леонид ВладимировичВедущая организация:Институт физической химии и электрохимии им. А.Н.Фрумкина РАНЗащита состоится «21» ноября 2006 года в ____ часов на заседании ДиссертационногоСоветаК501.001.08ФизическогофакультетаМосковскогоГосударственногоУниверситета им.
Ломоносова по адресу 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ,физический факультет, аудитория 5-19.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультета МГУ им. М.В.ЛомоносоваАвтореферат разослан «20» октября 2006 г.Ученый секретарь диссертационного советаК 501.001.08Хомутов Г. Б.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыИзучение механизмов сенсорной рецепции обнаружило сходный характерпроцессовпротекающихприпреобразованиисигналовразличноймодальности.Оказалось, что механизмы трансдукции (усиления и десенситизации сигнала) в процессахсенсорной, гормональной и синаптической рецепции в принципе близки.Во всех этих случаях принимают участие белок-рецептор (белок из семейства Gбелков),передающийсигналнафермент-мишень,белки,осуществляющиедесенситизацию (киназы, фосфорилирующие белок-рецептор) и белки из семействаарестинов.Зрительныйпигментродопсинявляетсяклассическимбелком-рецептором,типичным представителем большого семейства G-белок-связывающих рецепторов.Родопсин явился первым типичным интегральным мембранным белком, первичная,вторичная и третичная структура которого была установлена.
Его топография вфоторецепторной мембране (семь трансмембранных столбов) явилась прототипом всехизвестных в настоящее время G-белок-связывающих рецепторов. Принципиальнымотличием родопсина от рецепторов других модальностей является то, что вместосигнальной молекулы (гормон, нейромедиатор, одорант) в этом случае выступает квантсвета. Однако общие молекулярные механизмы рецепций различных модальностейдостаточноблизки.Поэтомууспехивпониманиимолекулярныхмеханизмоввзаимодействия ключевых белков фототрансдукции – родопсина, G-белка, родопсиновойкиназы и арестина – открывают реальную возможность для подобного рода исследованийв отношении молекулярных механизмов трансдукции других модальностей.Важно отметить что, при описании сложных биохимических систем, начиная снекоторого момента описание лишь отдельных этапов перестает быть информативнымдля понимания общей картины.
Учитывая то, что в последние годы накопилось большоеколичествоновыхданныхотносительнодетальныхмолекулярныхмеханизмов,обеспечивающих процесс фототрансдукции, представляется весьма актуальным ихобобщение в рамках кинетической математической модели. С одной стороны это можетпозволить получить болееглубокое понимание системы взаимосвязей в процессахсигнальной трансдукции. С другой стороны математическая модель позволяет свестивоедино экспериментальные данные, полученные различными методами и проверить ихна противоречивость друг другу.4Цельюработыявлялосьизучениевопросаотом,позволяютлиизвестныеэкспериментальные данные адекватно описать как процесс фототрансдукции, так ипроцесс световой адапатации в палочках сетчатки.Для достижения поставленной цели в диссертационной работе решались следующиезадачи:9 по возможности наиболее полно обобщить имеющиеся на сегодняшний деньпредставленияомолекулярныхмеханизмах,обеспечивающихпроцессфототрансдукции в палочках сетчатки;9 найти критические этапы, оказывающие наиболее существенное влияние накинетику одиночных фотоответов темноадаптированной палочки;9 рассмотреть вопрос о том, вписываются ли новые экспериментальные данные оскорости активации трансдуцина в сложившуюся ранее молекулярную схемукаскада фототрансдукции;9 рассмотреть вопрос о возможности адекватного описания на основе сложившейсябиохимической картины фототрансдукции, не только одиночных фотоответов, но иадаптационных процессов, протекающих при включении фонового освещения;9 выявитьмолекулярныепроцессы,имеющиеопределяющеезначениедляформирования световой адаптации в палочках сетчатки.Научная новизна результатов исследования1.
На основе последних экспериментальных данных построена наиболее полнаяматематическая модель, описывающая кинетику каскада фототрансдукции.2. Впервые в модельных экспериментах показано, что в регуляции активностигуанилатциклазы участвуют оба кальций связывающих центра GCAP-белков ипроведена оценка значений неизвестных констант скоростей реакций каскадафототрансдукции.3.
Показана определяющая роль кальциевой регуляции активности родопсина впроцессе обеспечения световой адаптации.Научно-практическая значимость результатов работыПолученная в работе математическая модель позволяет изучать поведение палочкисетчатки в широком интервале освещенностей: от одиночных вспышек в темноте, допроцессов при ярком фоновом освещении. Полученные в работе результаты (в том числе5определение критических этапов процесса трансдукции) могут быть применены приизучении процессов рецепции других модальностей.Основные положения, выносимые на защиту:1. Построенаматематическаямодель,позволившаяобобщитьсовременныепредставления о молекулярных механизмах фототрансдукции.2. Определены критические этапы, определяющие кинетику одиночных фотоответовтемноадаптированной палочки.3. Показано, что учет в математической модели последних экспериментальных данных оскорости активации трансдуцина, не требует пересмотра общей схемы каскадатрансдукции.4. Показано что определяющую роль в обеспечении адаптационных процессов играютмеханизмы кальциевой регуляции активности родопсина.Апробация работыРезультаты исследований доложены на VIII Всероссийской школе молодых ученых«Актуальные проблемы нейробиологии» прошедшей в 2001 году в Казани и на ежегодноймолодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы "Биохимическая физика" в 2002 году.По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 1 тезис.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫДиссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, спискалитературы и трех приложений.
Работа изложена на 140 страницах и включает 23рисунка. Список литературы включает 127 источников, в том числе 122 источникаопубликованных в зарубежных изданиях.Во введении кратко изложено сравнение фоторецепции со схожими механизмамипередачи сигналов других модальностей и обоснована актуальность темы диссертации.В главе «Литературный обзор» содержится анализ научных работ по темедиссертации.Впервойчастилитературногообзораобобщенысовременныепредставления о процессе фототрансдукции: описаны молекулярные механизмыобеспечивающие усиление первичного сигнала, а также изложены механизмы обратнойрегуляции, позволяющие вернуть рецепторную клетку в начальное состояние.6Во второй части литературного обзора рассмотрены известные на сегодняшний деньматематическиемодели,описывающиекинетикумолекулярныхпроцессовфототрансдукции.В главе «Постановка задачи» на основе анализа современных литературныхисточников показано, что в последние годы, с одной стороны были обнаружены новыедополнительные механизмы молекулярной регуляции процесса фототрансдукции,кинетика которых пока не была исследована в рамках математических моделей,а с другой стороны альтернативными методами были получены новые данные о кинетикеодного из ключевых этапов фототрансдукции (активации трансдуцина), сильнорасходящиеся с предыдущими результатами.
В свете этих данных построениематематической кинетической модели, обобщающей наиболее полным образом всесовременные данные о молекулярных механизмах фототрансдукции, представляетсявесьма актуальной задачей. В соответствие с выше сказанным, в данной главе былипоставленные цели проведенного научного исследования.Моделирование процесса фототрансдукции темноадаптированной палочки припредъявлении одиночных вспышекДанная глава посвящена построению математической модели описывающей кинетикуодиночных фотоответов адаптированной к темноте палочки сетчатки.
В силукинетических особенностей рассматриваемой системы, а именно сильного различия вовременах активации (занимает десятки миллисекунд) и восстановления фотоответа(длится несколько секунд), теоретическое рассмотрение фототрансдукции допустимопроводить последовательно. Поэтому на первом этапе было проведено построение моделиописывающей только процесс генерации фототоответа, а затем первоначальная системабыла дополнена реакциями, обеспечивающими восстановительные процессы.АктивацияФототрансдукция – это процесс передачи и усиления сигнала, который обеспечиваетсякаскадом внутриклеточных реакций (рис. 1).Первым звеном в цепочке передачи зрительного сигнала является пигментный белокродопсин, который при поглощении кванта света переходит в активную форму.Конформационно измененный родопсин активирует следующий белок цепи – трансдуцин,данный процесс включает пять реакций. В результате каталитического характера7активации трансдуцина на данном этапе фототрансдукции достигается многократное – всотни раз – усиление исходного сигнала.
На следующем этапе активированныйтрансдуцин связываясь с фосфодиэстеразой образует комплекс, который обладаетспособностью к ферментативному гидролизу циклического гуанозинмонофосфата(цГМФ) до гуанозинмонофосфата (ГМФ). В результате внутриклеточная концентрацияцГМФ быстро падает. На данном этапе также обеспечивается дополнительное (до 1000раз) усиление сигнала. Уменьшение внутриклеточной концентрации цГМФ приводит кзакрытию цГМФ чувствительных ионных каналов, локализованных в клеточноймембране.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
