Структурные и функциональные характеристики природных и хирально модифицированных модельных ионных каналов (1097885), страница 9
Текст из файла (страница 9)
21 представлены равновесные энергии ( E ) связывания Dаминокислотныхлигандов с NR1NR1D-Asp-ицентромсвязы-вания. ЗначенияE для комплексов лигандов Gly,D-Ser, D-Asn, DThr и NR1-центрасвязывания принадлежат интервалу80–100ккал/моль,сле-довательно, данныелигандыРис. 21. Равновесные энергии связывания D-лигандов с немодифицированным и модифицированным NR1-центром связываниянаиболее прочно связываются с NR1. Этот результат согласуется с результатамикристаллографических исследований молекулярных основ стереоспецифичностисвязывания Gly и D-Ser (Furukawa et al., 2003) и дает возможность использоватьмолекулярно-динамическое моделирование в исследовании взаимодействия Dлигандов c NR1D-Asp-центром связывания.
Другие D-аминокислоты менее прочносвязываются с NR1, а для D-Leu характерно отталкивание.Неферментативная модификация аминокислотных остатков NR1-центрасвязывания приводит к увеличению количества D-лигандов, значение E которых, принадлежит интервалу 80–100 ккал/моль. Это Gly, D-Ala, D-Asn, D-Ile, DLeu, D-Pro, D-Ser, D-Thr. Отличительной особенностью данной совокупностиаминокислот, является появление алифатических неполярных аминокислот DAla, D-Leu, D-Ile и D-Pro в качестве лигандов.Таким образом, из всех возможных комбинаций аминокислот, наиболеестабильными являются молекулярные комплексы немодифицированного NR1центра связывания с Gly, D-Ser, D-Asn и D-Thr. Наиболее стабильными являютсямолекулярные комплексы NR1D-Asp-центра связывания рецептора с Gly, D-Ala,D-Asn, D-Ile, D-Leu, D-Pro, D-Ser и D-Thr.
Причем, для модифицированногоNR1-центра связывания характерно наличие дополнительных алифатическихаминокислотных лигандов: D-Ala, D-Leu, D-Ile и D-Pro. Следовательно, D-Ala,D-Leu, D-Ile и D-Pro можно рассматривать в качестве дополнительных эффективных лигандов NR1-центра связывания NMDA-рецептора в патологии.ВЫВОДЫ1) Модифицирован и теоретически обоснован комбинированный квантово-классический метод применительно к расчету энергетических профилей ионов в поре канала.
Получено соответствие теоретических и экспериментальныхзначений функциональных характеристик каналов, определены значения функциональных характеристик ранее экспериментально не исследованных модифицированных каналов. Установлено, что расстояние между ионом и атомами поры канала, на котором возможно разделение квантовой и классической составляющей энергии, составляет 4.2Å. Для калиевого канала в виде комплекса α- и βсубъединиц предложена и теоретически обоснована модельная структура, которая согласуется с экспериментально наблюдаемой структурой гомологичногопотенциал-зависимого калиевого канала Kv 1.2.2) Хирально модифицированные модельные каналы с природной первичной структурой имеют относительно большой диаметр поры канала и не являются калий-избирательными каналами. При этом их полная потенциальная энергия совпадает с энергией соответствующих природных каналов.3) Разработанный и теоретически реализованный метод построения хирально модифицированных каналов с природными функциональными характеристиками, основанный на энергетическом выравнивании третичных структурканалов с различными аминокислотными последовательностями, позволил получить молекулярные структуры хирально модифицированных каналов с функциональными характеристиками соответствующих природных каналов.
Приэтом модельные каналы строятся из 10 D-аминокислотных остатков и являютсяэнергетически более стабильными, чем соответствующие природные каналы.4) Формирование остатков iAsp может быть значимым процессом не только для очень медленно обновляющихся белков, но и для медленно обновляющихся белков, таких как ионные каналы. Теоретически прогнозируется, что по-явление остатков iAsp в калиевых ионных каналах приведет к уменьшению ихэнергетической стабильности, незначительному увеличению ионных токов присохранении их калиевой избирательности.5) Гипотетическое появление остатков D-Asp в NR1-центре связыванияNMDA-рецептора, обусловленное патофизиологическими процессами при хронических заболеваниях пожилого возраста, способно привести к увеличениючисла связываемых алифатических аминокислотных лигандов (D-Ala, D-Leu, DIle и D-Pro), что не свойственно для немодифицированного NR1-центра связывания.СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИСтатьи в рецензируемых научных журналах по списку ВАК1.
Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: ориентационные эффекты на дальних расстояниях // Биофизика, 2000, Т.45, №6, с.1066–1071.2. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Поляризационные взаимодействия всистеме анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида //Журнал физической химии, 2001, Т.75, №10, с. 1716–1720.3. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Анализ количественных соотношений структура - анестезирующая активность ацетанилидов с применениемрегрессионных и квантовохимических методов // Химико-фармацевтическийжурнал, 2001, Т.35, №6, с. 54–56.4.
Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н.Влияние базиса на точность оценки дипольного момента молекулы ацетанилида // Журнал структурной химии, 2001, Т.42, №6, c. 1222–1225.5. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Барышников В.Г., Ласточкин А.В.Уровни энергии и волновые функции иона в грамицидиновых каналах //Биофизика, 2002, Т.47, №5, с. 864–868.6. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Взаимодействие местных анестетиков с модельными ионными каналами // Биофизика, 2002, Т.47, №3, с.
506–511.7. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование поляризационныхвзаимодействий в системе спирт – биомембрана // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2003, Т.46, №6, с. 101–103.8. Дмитриев А.В., Твердислов В.А. О методах расчета распределения потенциала в белковых порах // Биофизика, 2004, Т.49, №3, с. 506–510.9. Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А. Об использовании приближенных силовых полей для расчета распределения электростатического потенциала мембранных каналов // Журнал структурной химии,2005, Т.46, №5, с.
624–628.10. Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Разделение дальних и ближнихвзаимодействий в расчетах распределения энергии ионов в мембранных каналах // Журнал структурной химии, 2006, Т.47, №2, с. 255–259.11. Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А.
Распределение энергии и ионная избирательность бактериального калиевого канала //Биофизика, 2006, Т.51, №4, с. 624–629.12. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Влияние вязкости растворителя намолекулярную динамику грамицидинового канала // Известия вузов. СерияХимия и химическая технология, 2006, Т.49, №9, c. 40–42.13. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Моделирование ионной избирательности потенциал-зависимого калиевого канала // Технологии живыхсистем, 2006, Т.3, №4, с. 39–42.14. Дмитриев А.В., Твердислов В.А.
Моделирование последовательности кодонов белок-кодирующей области калиевого канала зеркальной клетки // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №5, с. 39–41.15. Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Влияние изомеризации аминокислотных остатков на структуру аквапорина // Журнал структурной химии,2006, Т.47, №3, с. 578–580.16. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Рацемизация бактериальногокалиевого канала и хиральная безопасность биосферы // Технологии живыхсистем, 2006, Т.3, №1, с.
5–8.17. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Структура и ионная избирательность открытого потенциал-зависимого калиевого канала // Журналструктурной химии, 2007, Т.48, №1, с. 143–145.18. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Изменениеструктуры аквапорина в результате биологического старения организма //Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2007, Т.50, №5, с.
128–129.19. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Применениесмешанных энергетических профилей ионов в расчетах токовых характеристик калиевого мембранного канала // Известия вузов. Сер. Химия и хим.технология, 2007, Т.50, №6, с. 115–116.20. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Твердислов В.А. Моделирование лигандовнативного и хирально модифицированного NR1-центра связывания NMDAрецептора // Биомедицинская химия, 2008, Т.50, №4, с. 415–416.Статьи в других журналах, изданиях и тематических сборниках21. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П.
Математическое моделированиемежмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-биомембрана //Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2000, Т.2, №2, с. 50–55.22. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. Дескрипторымолекулярной формы в исследованиях местноанестезирующей активностипроизводных фенилпропиофенона // Прикладные информационные аспектымедицины, 2000, Т.3, №2, с. 46–50.23. Дмитриев А.В., Исаев В.П., Исаева Г.А., Казак Е.В.
Молекулярное моделирование ионных потоков через функциональную мембрану // Вестник КГУ им.Н.А. Некрасова, 2002, №2, с. 8–13.24. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Лузянин С.Е. Исследование ионныхпотоков через границу раздела раствор/мембрана // Конденсированные средыи межфазные границы, 2002, Т.5, №3, с. 35–40.25.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
