Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами (1091861)
Текст из файла
ОглавлениеСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ __________________________________________21. ВВЕДЕНИЕ ____________________________________________________32. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ________________________________________82.1. Введение _____________________________________________________82.2. Бороновые кислоты и их аналоги _________________________________92.2.1. Модификации по пуриновому и пиримидиновому основанию ______92.2.2. Модификации по сахарному остатку __________________________122.2.3.
Комплексные донорно-акцепторные соединения ________________202.3. Нуклеозиды на основе карборанов _______________________________232.3.1. Орто-карбораны __________________________________________232.3.2. Пара-карбораны ___________________________________________442.3.3. Мета-карбораны __________________________________________522.4. Нуклеозиды на основе металлакарборанов ________________________562.5. Нуклеозиды на основе клозо-додекаборатного аниона _______________633.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ __________________________________663.1 Введение_____________________________________________________663.2. Синтез конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2дикарболлид)кобальта с аденозином и 2’-дезоксиаденозином ____________673.3. Синтез конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2’-дезоксиуридином _________________774. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ _______________________________ 1035. ВЫВОДЫ ____________________________________________________ 1386. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ___________________ 1401Список сокращенийабс. – абсолютныйСU – 5-o-карборан-1-ил-урацилБНЗТDBDU – 5-(дигидроборил)-2’-дезокси-–бор-нейтронозахватнаятерапия (рака)уридинд – дублетDMTr-T – диметокситритилтимидинДМСО – диметилсульфоксидDPA – диизопропилэтиламинДМФА – диметилфорамидEt – этилДЦК –1,4-дициклогексилкарбодиимидFT – Фурье-преобразованиеконц.
– концентрированныйNMO – 4-метилморфолин-N-оксидЛДА – диизопропиламидлитияTBDMS – диметил-трет-бутилсилилм – мультиплетTBDPS – дифенил-трет-бутилсилилм- – мета-TIPDS – тетраизопропилдисилоксан-о- – орто-1,3-диильная защита (Маркевича)п- – пара-TMS – триметилсилилс – синглетHMDS- гексаметилдисилазануш. с – уширенный синглетHMPT – гексаметилфосфотриамидт – триплетHRESIMS – масс-спекрт высокогоТГФ – тетрагидрофуранразрешения ESIТСХ – тонкослойная хроматографияMMT – монометокситритилdAbn – борсодержащий 2’-дезокси-Me – метиладенозинMs – мезилAc – ацетилPBA – фенилбороновая кислотаAIBN – азобисизобутиронитрилPh – фенилBu – н-бутилPr – н-пропилt-Bu – трет-бутилi-Pr – изо-пропилн-BuLi – н-бутиллитийPy – пиридинBz – бензоилdRib – 2’-дезокси-D-рибозаСDU – 5-(1-o-карборан-1-ил)-2’-Ts – тозилдезоксиуридинCFAU – 2’-фторурацил21.
ВведениеАктуальность проблемы. Термин химиотерапия был предложен вначале 20 века П. Эрлихом и определялся как «использование лекарственныхсредств, поражающих паразита и не причиняющих вреда хозяину». Эрлихсчитал, что лекарство исполняет роль «магической пули», избирательнопоражающеймишень–уязвимоеместоболезнетворнойклетки.Предсказания настолько не соответствовали уровню науки того времени, чтонепривлекливниманияученых.Однаковнастоящеевремяраспространенность вирусных и онкологических заболеваний требует отученых создания все новых и новых эффективных препаратов для леченияэтих болезней.
Среди препаратов для антивирусной и противоопухолевойхимиотерапии важную роль играют производные и аналоги нуклеозидов. Вчастности, большой интерес представляют лекарственные препараты наоснове модифицированных нуклеозидов, поскольку этот класс соединений,обладаетширокимопухолевой,спектромпротивовируснойбиологическойактивности(гепатитгерпес,С,–грипппротивоидр.),иммуносупрессорной (рассеянный склероз, трансплантация костного мозга).К настоящему времени на основе модифицированных нуклеозидов созданонесколько десятков эффективных препаратов для лечения подобныхзаболеваний.Весьма перспективными в этом отношении являются борсодержащиенуклеозиды.Проявлениебиологическойактивностиоткрываетпутьиспользования их в качестве антивирусных препаратов. Борсодержащиенуклеозиды удовлетворяют данным требованиям и являются «популярными»объектамиисследований.Мишенямиихдействиямогутвыступатьферменты: ДНК- и РНК-полимеразы, синтазы, киназы и другие молекулы,участвующие в метаболизме нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновыхкислот.
Репродукция опухолевых клеток предотвращается в результатеповреждающего воздействия на структуры ДНК. Так, выявление соединений,3способных подавлять репликацию вирусов, не затрагивая процессовжизнедеятельности клеток организма-хозяина, является достаточно сложнойитрудоемкойзадачей.Поэтомупроблемасозданияэффективныхпротивовирусных средств является по-прежнему актуальной.Очевидно, что существует и другая острая необходимость впринципиальноновыхвеществах,которыебудутвыступатькакпротивоопухолевые препараты для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ)рака. Работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены наполучение таких соединений, которые при максимальном ингибирующемвоздействии на опухолевые клетки минимально повреждали бы нормальныеклетки и ткани организма. Борсодержащие нуклеозиды потенциально могутбыть использованы и в качестве противоопухолевых препаратов для борнейтронозахватнойтерапии(БНЗТ)рака.Внастоящеевремярассматриваются принципиально новые подходы к разработке и синтезуподобных препаратов.
Исходя из биохимических и физиологическихпроцессов, разрабатываются борсодержащие соединения, основанные наиспользовании «элементов», которые принимают непосредственное участиев жизнедеятельности клетки. Цель состоит в том, чтобы создатьборсодержащие структуры, которые моделируют естественно встречающиесяхимические составляющие, необходимые для роста и пролифирации клеток.Учитывая тот факт, что пролиферация в пределах опухоли происходитасинхронно и только небольшой процент опухолевых клеток в одно и то жевремя находится в этой стадии, логическим обоснованием является созданиеборсодержащихагентовнаосновенуклеозидов,1,2которыебудуттрансформироваться в нуклеотиды с ДНК и РНК размножающихся клеток.3Такимобразом,очевиднакрайняянеобходимостьсозданиялекарственных препаратов на основе борсодержащих нуклеозидов дляширокого применения в практической медицине в качестве антивирусных ипротивоопухолевых препаратов.4ЦельЦельюработы.настоящейработыявляетсяразработкаэффективных методов синтеза новых конъюгатов полиэдрических гидридовбора с нуклеозидами для потенциального использования их в качествеантивирусных и противоопухолевых препаратов.Научнаяновизнаипрактическаязначимость.Разработаныэффективные подходы к синтезу новых конъюгатов клозо-додекаборатногоаниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с различными нуклеозидами.Представлен универсальный подход к синтезу конъюгатов клозододекаборатаибис(1,2-дикарболлид)кобальтадезоксиаденозином.Полученыновыесаденозиномпуриновыеи2’-нуклеозиды,модифицированные сильным нуклеофильным центром в боковой цепи(NMe2-группой) по восьмому положению.
Показано, что они раскрываютоксониевые циклы клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта собразованиемсоответствующихконъюгатовввидечетвертичныхаммониевых солей. В этих соединениях борный кластер присоединяется кнуклеозиду через диметиламиногруппу пуринового основания, то есть незатрагиваются группы, ответственные за образование водородных связей вспираляхДНКиPHК.Такимобразом,намипродемонстрированауниверсальность используемого подхода к синтезу ряда конъюгатовполиэдрических гидридов бора с 2’-дезоксиаденозином/аденозином, приэтом предложенный метод может быть использован для создания библиотекиподобных соединений, в которых гидроксильные группы углеводногоостатка остаются свободными.Предложено два подхода к синтезу производных полиэдрическихгидридовборас5-этинил-2’-дезоксиуридином.Синтезированмодифицированный 5-этинил-2’-дезоксиуридин с NMe2-группой в боковойцепи и изучено его взаимодействие с циклическими оксониевымипроизводнымииклозо-додекаборатабис(1,2-дикарболлид)кобальта.Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттерионныхконъюгатовнаосновеборных5кластеровс5-этинил-2’-дезоксиуридином.Впервыепроведенареакциякросс-сочетанияпоСоногашире терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальтас 5-йод-2’-дезоксиурином.
Это открывает простой двухстадийный путь ксинтезу новых анионных 5-этинил-2’-дезоксиуридинов на основе бис(1,2дикарболлид)кобальта.Изучена реакция внутримолекулярной циклизации борсодержащих 5этинил-2’-дезоксиуридиновиполученыизомерныеимфурано[2,3-d]пиримидиновые формы. Взаимодействие последних с аммиаком позволилозаместитьатомкислородавседьмомположениибициклическогопроизводного на NH-группу с образованием не известных ранее конъюгатов2(3Н)-пирроло[2,3-d]пиримидиновыхнуклеозидовсбис(1,2-дикарболлид)кобальтом.Результаты, полученные в ходе выполнения настоящей работы, могутнайтипрактическоеприменение.Синтезированныеборсодержащиенуклеозиды были протестированы на цитотоксичность и антивируснуюактивность.Показано,чтоконъюгатыклозо-додекаборатас2’-дезоксиаденозином/аденозином не цитотоксичны.
Следует отметить, чтоцвиттер-ионныепроизводные5-этинил-2’-дезоксиуридинасклозо-додекаборатом характеризуются более низкой токсичностью, чем ранееописанныеконъюгатытимидинасбис(1,2-дикарболлид)кобальтом,модифицированные по N3- и O4-положениям. На основании этого показанацелесообразность дальнейших биологических испытаниях на предметвключения в ДНК и селективного накопления в раковых опухоляхполученных конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ.Тесты на антивирусную активность показали, что полученныеанионные соединения клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с5-этинил-2’-дезоксиуридиномвирусы.Изнихнаиболееоказываютвоздействиеинтереснымиявляютсянадватестируемыеконъюгата(фуронопиримидин и этинилдезоксиуридин), у которых антивирусная6активность сочетается с достаточно низкой цитотоксичностью по отношениюк тестируемым клеточным линиям.Личное участие автора являлось основополагающим на всех этапахработыисостоялоэкспериментальныхвипостановкецелитеоретическихисследования,подходовприразработкевыполненииэкспериментов и обобщении полученных результатов.Апробация работы.
Результаты диссертационной работы былипредставлены на XIV Международной конференции по химии бораIMEBORON (Ниагара Фолс, Канада, 2011), XIV Международном конгрессепо нейтронозахватной терапии рака INCT-15 (Цукуба, Япония, 2012), XVМеждународной конференции по гетероциклам в биоорганической химии(Рига,Латвия,2013),XXЕвропейскойконференциипоэлементоорганической химии EuCheMS (Cант-Андрюс, Шотландия, 2013), Vмолодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химическиетехнологии – 2013» (Москва, Россия, 2013).Публикации.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
