Опухоли

Лекция19.                  

Опухоли

Особенности предопухолевых состояний и доброкачественных опухолей, классификации опухолей, биологические свойства опухолей, особенности метаболизма опухолей, общая реакция организма на опухоли, канцерогены, теории патогенеза опухолей, этапы опухолевого роста, иммунитет к опухолям, генетика опухолей.

Ежегодно 5 млн человек заболевает и 2 млн умирает от опухолей. В последние годы найдены новые способы лечения опухолей (даже 4-й стадии с отдаленными метастазами), но частота опухолей увеличивается, видимо, не только в связи с экологией, но и в связи с увеличением СПЖ (опухоли – болезнь пожилых). Опухоли дают 20% общей смертности; частота форм: рак легкого, рак кишечника, рак молочной железы, рак простаты. В разных странах наблюдается  индивидуальная частота для разных форм опухолей.

ОПУХОЛЬ – патологический процесс неконтролируемой пролиферации клеток с нарушением их дифференцировки.

Так как опухоль – клеточная патология, она имеет место у всех многоклеточных и для всех типов клеток. Опухоли из эпителиальной ткани – рак (карциономы),  из железистого эпителия – аденокарциномы;  из мезенхимальной (соединительная ткань, кости, хрящи) – саркомы. Возможны первично-множественные опухоли (например, предрасполагает гипотиреоз!). Типичные признаки опухолевых клеток: анаплазия, метаплазия, дисплазия, инвазивность, метастазы

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ: очаговая гиперплазия ткани, без дедифференцировки клеток, патология – только за счет механического сдавления тканей. Могут перерождаться. Отличияотзлокачественных: нет клеточного атипизма (есть тканевой – нарушение структуры тканей); нет изменений обмена веществ в ткани опухоли и в организме; имеется капсула; нет метастазирования; в культуре ткани есть предел роста и прилипание к подложке (злокачественные растут в суспензии); редкие рецидивы.

Зарегистрировано самоизлечение от опухолей (даже 4-й стадии!)

Рекомендуемые материалы

Предрасполагающиефакторы: наследственные (ретинобластомы, полипоз толстого кишечника, эндокринных желез); иммунодефицит и аутоиммунитет; географические и культурные факторы (особенности генетики браков, питания и пр.) - рак желудка – в Японии и Аргентине, пищевода – в юго-восточном Китае.

ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ: патологическое состояние длительного существования атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, повышающих вероятность малигнизации.

Классификация (по Шабаду): Пренеоплазии (неравномерная диффузная гиперплазия и очаговые пролифераты) и Неоплазии (доброкачественные опухоли и «рак на месте» - клеточный атипизм без инфильтративного роста).

Облигантные предраки: дерматоз Боуэна, пигментная ксеродерма.

Факультативные: многие другие состояния гиперплазии ткани.

Экзогенные: кожи, слизистых – обычно сочетаются с длительно текущим воспалением (пролиферативным) с явлениями дистрофии;

Эндогенные: обычно без воспалительного процесса.

Роль Хронического пролиферативного воспаления: обычно сочетается с дистрофией и атрофией длительного течения – каллезная язва желудка, эрозия шейки матки.

Роль Гиперпластических процессов: длительность существования но без воспаления и дистрофии – кистозно-фиброзная мастопатия.

Роль Доброкачественныхопухолей: уже имеется гиперпластическая реакция – папилломы, миомы матки, пигментные пятна.

Клиническая классификацияопухолей (TNM): степень развития опухоли, лимфоузлов, метастазов. На примере опухоли желудка:

То – нет 1-ичной распознанной опухоли, Тis – (insitu) – опухоль в пе-рвичном очаге, Т1 – в пределах (под)слизистой, Т2 – затронута серо-зная оболочка, Т3 – прорастание серозы; Т4 – рост в соседние ткани. 

Nо - нет реакции лимфоузлов, N1 – затронуты ближайшие; N2 – региональные удаляемые при операции; N3 – вовлечены другие лимфоузлы регионы; N4 – отдаленные лимфоузлы.       

Мо – нет отдаленных метастазов, М1 – есть.

СТАДИИ ОПУХОЛИ:    Стадия О: Tis, No, Mo, Стадия 1: T1, No, Mo;

Стадия 2: T2-3, Nо, Mо;  Стадия 3: T1-3, N1-2, Mо; Стадия 4:M1.

По степени дифференцировкиклеток: G1-высокая, G2- средняя, G3 – низкая, Gх – не поддается оценке.

По степени вовлечениявен: аналогично: Vо-1-2-3-4.    Рецидив – r.

Глубина проростания в соседнюю ткань: Р1-2-3-4.

Биологические особенности опухолей:

Морфологическийатипизм - клеточный и тканевой – форма и строение клеток, возврат к примитивной эмбриональной организации, большая величина клеток, другая форма, большие ядра с изрезанными границами и неравномерным хроматином, многоядерные клетки, изменение числа хромосом и мутации генов; глубокие изменения клеточных мембран; нарушение соотношения паренхимы и стромы; изменения органелл, ферментов и пр.

Метаболическийатипизм: преобладание эволюционно старого пути обмена – гликолиза, отмена эффекта Пастера, преобладание пластических процессов роста (по организму – раковая кахексия); усиление липолиза в организме с активацией ПОЛ; обеднение опухолей ионами Са²⁺ и накопление К⁺, повышение - воды.

Атипизмфункций: обычно гипофункция, но и гиперфункция – феохромоцитома, альдостерома, инсулома, кортикостерома и др. Дисфункция – синтез других белков (рак легкого – гормоны аденогипофиза) – экспрессия неспецифических для данной ткани генов.

Изменение межтканевой регуляции:кейлонной – регуляторы обратной связи клеточного деления (тканеспецифичны, G₁ и G₂-М точки приложения эффекта) – снижение их количества и снижение чувствительности к ним; изменение функции Т-лимфоцитов-регуляторовклеточногороста (см. лекцию по иммунологии) – могут как помогать пролиферации клеток, так и снижать ее.

Иммунологическийатипизм: появление новых АГ, аутоиммунитет противоопухолевый с Т-киллерами и Естественными киллерами- ЕК

Метастазирование: результат изменения прикрепления к подложке (фосфорилирование микрофиламентов - адгезивных белков), снижения контактного торможения клеток, факторы стимулирующие движение клеток, увеличение электростатического отталкивания клеток, рыхлость стромы опухоли и прорастание в сосуды.

Излюбленныеместа метастазирования – от расположения и типа опухоли: хорионэпителиома – в легкие, рак легких – в головной мозг. На новом месте опухоль из метастазов развивается при наличии благоприятных факторов: прорастание сосудов, межтканевые взаимодействия. Гематоэнцефалический барьер обычно препятствует метастазам в мозг и из него. Возможны опухолевые эмболии.

А) Гематогенныйпуть: по кровеносным сосудам.

Б) Лимфогенный – с задержкой в региональных и отдаленных лимфоузлах, наиболее частый путь и естественный барьер распространению опухолей.

В) Тканевой – проростание в соседние ткани.

Механизмметастиазирования:

первичный очаг – новообразование сосудов – прорастание в сосуды

¯

эмболии – перенос в отдаленные ткани – задержка в капиллярах

¯

прикрепление и экстравазация в ткани – адаптация к микроокружению – пролиферация – новые метастазы

ОБЩАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛИ:

Противоопухолевый иммунитет: на измененные АГ клеток опухоли реагируют: Естественные киллеры (ЕК), Т-регуляторы и Т- и В-эффекторы иммунитета с формированиемТ-киллеров и АТ против АГ опухоли (обычно ухудшают клеточные реакции за счет феноменаблокированияАГ). Обычно развивается общий иммунодефицит, возможны болезни аутоиммунной агрессии и аллергии, патологическая толерантность  и др. состояния дисфункции иммунитета. Работают также неспецифические факторы: аллогенного торможения роста «чужой» ткани, факторы контактного торможения, ФНО и ИФ.

Раковаякахексия:чаще на опухоли эпителиальной ткани (рак). Чаще при опухолях ЖКТ – отвращение к мясу, боли при питании, механические препятствия, синдром мальадсорбции; глубокиеизмененияобмена: перехват у других тканей предшественников пиримидинов (для синтеза ДНК и РНК опухоли), аналогично – для аминокислот (синтез белков опухоли), глюкозы (расходуется на энергообмен – гликолиз, до гипогликемии, включение глюконеогенеза и цикла Кори – образование глюкозы из лактата и пирувата, но он энергозатратен и не покрывает выход энергии при гликолизе) и витаминов; интоксикация продуктами распада опухоли; синтез макрофагами ФНО («кахектина») – усиление катаболизма липидов и белков.

Психоневрологическиесимптомы: неврозы, психозы, нейро-трофические изменения, невропатии.

Эндокринопатии: стресс-реакции, выработка гормонов опухолями.

Тромбогеморрагическиесиндромы: дисметаболизм, воспаление, интоксикация продуктами распада опухоли, тромбоэмболии, разъедание сосудистой стенки.

Анемии – витамино-железол-белково-дефицитные; геморрагические.

ГУМОРАЛЬНЫЕ И НЕРВНЫЕ ВЛИЯНИЯ НА РОСТ ОПУХОЛЕЙ:

Опухоли влияют на эндокринный статус: на гипофиз, щитовидную, кору надпочечников, отмечено, что хронические стрессы предрасполагают к опухолям

Гормоны влияют на опухоли: повышение через 5-7 лет частоты первично-множественных опухолей на порядок при гипотиреозе;

Нервныевлияния: нервные окончания в ткани опухоли; повышение частоты опухолей при повреждениях мозга; хронические стрессы предрасполагают к опухолям.

ЭТИОЛОГИЯОПУХОЛЕЙ: опухолиполиэтиологичны.

Теория Вирхова (воспалительная): роль пролиферативного воспаления в предраковых состояниях и малигнизации.

Теория Конгейма (эмбриональных зачатков): дистопии эмбриональных клеток (тератомы).

Теория химического канцерогенеза (Уильям Потт): рак мошонки трубочистов, рак мочевого пузыря на анилиновом производстве. Химическиеканцерогены: циклические углеводороды каменного угля - метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и др. Часто это прокарциногены, образующие активные соединения уже в организме (с участием микросомального окисления в т.ч.) Другие канцерогены: пластмассы, пестициды, гербициды, УФ, ионизирующее облучение, озон, мышьяк, хроматы, кобальт и пр.

Теория Роуса (вирусная): еще в 1911 г. бесклеточные фильтраты; фактор молока (Биттнер) у мышей. У человека: вирус Эпштейн-Барра (лимфома Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши – СПИД), вирус папилломы.

Теория мутаций: от самых различных причин, сбой репарации ДНК и вирусная индукция измененной пролиферации.

Теория иммунодепрессии: учащение опухолей при иммунодепрессантной терапии (в трансплантологии); наличие Т-лимфоцитов-регу-ляторов роста соматических клеток, которые участвуют в активации и подавлении роста клеток опухоли (см. лекцию по иммунитету).

ЭТАПЫ РОСТА ОПУХОЛЕЙ: проявление – до 20 лет.

Этап инициации (трансформации): возникновение мутаций, готовность к делению (иммортализация, готовность к неограниченному делению), но не делится, т.к. нет стимулирующих факторов.

Этап промоции: при действии факторов роста – начало роста, ингибирование генов-онкосупрессоров, создание критической массы клеток, ускользание из-под контроля иммунной системы.

Этап прогрессии: качественные изменения клеток (!), все большая автономность, деструктивный рост, инвазивность, приспособляемость к меняющимся условиям. Важны повторные мутации и селекция (!) в разном направлении клона опухолевых клеток (нестабильность генома характерная для опухолевых клеток).

Важнейший механизм – ангионеогенез (для опухолей более 1-2 мм он необходим для роста) – баланс активаторов - ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие факторы роста, ФНО, ПГЕ, ИЛ-8 и др. и ингибиторов – ангиостатин, гепариназа, ИФ, тромбоспондин, тканевой ингибитор металлпротеиназ и др. Многие опухоли продуцируют ангиостатин и хирургическое лечение первичной опухоли активирует рост метастазов. Процесс роста и гибели опухолевой ткани (сдавление, ишемия, тромбозы) чередуются, при этом ишемия ведет к мутациям клеток и изменению их свойств; лечение цитостатиками также ведет к мутациям и затем селекции – феномен развития устойчивости к химиотерапии.  

ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ: впервые Фоли показал отторжение при повторных пересадках метилхолантреновой опухоли мышей. Для развитого опухолевого процесса типична иммунодепрессия: АГ-перегрузка, избыток кортикостероидов – стресс, повышение активности неспецифических Т-супрессоров, пластический дефицит обмена.

Антигеныопухолей: 1. Индуцированные канцерогенами: строго индивидуальны – антигенный полиморфизм (видимо, случайные мутации происходят).

2. Индуцированные вирусами: идентичны для типа вируса.

3. Опухоле-ассоциированные трансплантационные АГ: соответственно АГ пересаженных тканей (тканеспецифичны) – в эксперименте

4. Эмбриональные АГ: карциноэмбриональные антигены (КЭА).

5. Гетерогенные АГ: АГ других тканей – в гепатоме почечный АГ.

Решающая роль – ГЗТ реакциям. РНТ – дают феноменусиления роста опухоли, блокируя АГ и «перебивая» ГЗТ. Для свободных опухолевых клеток (лейкозы), однако, РНТ играет значимую роль.

Гипотеза иммунногонадзора (Бернета): как контроль за АГ-постоянством организма. Однако, представление о эволюционно-формирующей роли опухолевого надзора для иммунитета оставлено (сейчас предложена теория первичного контроля координации клеточной пролиферации всех типов тканей как первичный эволюционный фактор формирования Т-системы иммунитета).

Ускользание от иммунного надзора:

а) иммунодепрессия – любое подавление иммунной реактивности;

б) «феномен усиления » роста опухоли АТ к ее антигенам;

в) блокирующиеАТ к рецепторамТ-лмф;

г) иммунологическаятолерантность к АГ опухолей (врожденным);

д) иммунодепрессантыопухолевых клеток, вызывающие активное подавление иммунитета;

е) скоростьроста опухолей опережает возможности иммунитета;

ж) генетическиеизменения баланса опухоль-иммунитет,

з) нарушения контролятканевогороста прямыми Т-регуляторами.

ОПУХОЛЕВЫЕМАРКЕРЫ: появление в крови или выявляемые на клетках при пункции опухоли:

Клеточно-специфические маркеры (простатоспецифический АГ);

Эмбриональные и плодные АГ: альфа-фетопротеин (АФП) – опухоли печени, карциноэмбриональный АГ (КЭА) – опухоли ЖКТ, и др.

Цитоплазматическиепромежуточныефиламенты: разные эпителиальные клетки экспрессируют разные кератины; саркома – виметин (маркер мезенхимальных опухолей).

Дифференцировочные АГ: определение типа опухоли.

Иммуномаркеры: АФП, КЭА, хорионический гонадотропин, кислая фосфатаза - предстательной железы  и пр.; иммуногистохимически (на метастазах): кератины, муцин, эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, тироглобулин, кислая фосфатаза, виметин.

ГЕНЕТИКАОПУХОЛЕЙ: до 300 форм семейной предрасположенности к опухолям.

Изменение числа, формы хромосом (в т.ч. «филадельфийская хромосома» при миелолейкозе);

Сцепление онкологии с HLA-системой ГКГ (лимфогрануломатоз чаще для HLA5);

Передача по наследству (высокораковые линии мышей и у человека), связана с передачей новоймутации или уже имеющейся; а также мутации в половой клетке или в соматической (опухолевыйклон);

Врожденные (фактор молока у мышей; не геном, а при рождении);

Мутациигенов-супрессоров опухолевого роста: р53, р27, MADH4. Важнейший – р53, он блокирует пролиферацию клеток в G1 стадии при любых повреждениях ДНК и запускает репарацию, а при ее недостатке – апоптоз необратимо измененной клетки. Белок р27 – блокирует клетки в S фазе, взаимодействуя с белками-циклинами, совершенно необходимыми для продвижения клетки в цикле. 

Мутации генов клеточного взаимодействия: кадгерина и др. гены.

ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ: хирургическое – очага и метастазов,

лучевая терапия (в т.ч. протонная узколокализованная),

Обратите внимание на лекцию "13 Методы профилактики конфликтов в организации".

химиотерапия (цитостатики самой различной природы, чаще всего антиметаболиты разного типа),

иммунотерапия (в т.ч. ИФ, ЕК),

гормонотерапия (для гормонозависимых опухолей),

влияние на ангионеогенез,

паллиативная терапия (паллиативная хирургия) и симптоматическая (аналгетики, психологическая , хосписы).

ПРОФИЛАКТИКА ОПУХОЛЕЙ: информация и пропаганда, ранняя диагностика, лечение предопухолевых процессов, «здоровый образ жизни», иммунонормализация.