Метаболизм ксенобиотиков

ГЛАВА 4.4. Метаболизм ксенобиотиков

Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В основе биотрансформации по большей части лежат энзиматические преобразования молекул. Биологический смысл явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

Метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы (рисунок 1).

Рисунок 1. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В ходе первой фазы окислительно-восстановительного или гидролитического превращения молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде. Во второй фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции.

Разнообразие каталитических свойств энзимов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов и человека метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку энзимы, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны.

Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать:

1. Ослабление токсичности;

Рекомендуемые материалы

2. Усиление токсичности;

3. Изменение характера токсического действия;

4. Инициация токсического процесса.

Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным веществам. Так, роданиды, образующиеся в процессе биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация".

В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интоксикации фторэтанолом.

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов. Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические реакции.

Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе биологического окисления ароматических углеводородов инициируются свободно-радикальные процессы в клетках, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активирующие перекисное окисление липидов биологических мембран (рисунок 2). В итоге инициируется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.

Рисунок 2. Образование ареноксидов в процессе метаболизма ароматических полициклических углеводородов при участии оксидаз смешанных функций (ОСФ)

Аналогично ареноксидам на клетки действуют N-оксиды, нитрозамины, гидроксиламины, также являющиеся канцерогенами и мутагенами. В опытах на собаках установлена прямая зависимость между канцерогенной активностью (рак мочевого пузыря) и концентрацией в моче продуктов N-окисления веществ в ряду: 1-нафтиламин, 2-нафтиламин, 4-аминодифенил.

По такому же механизму действуют на организм галогенированный бензол, нафтанол и многие другие ксенобиотики.

Процесс образования токсичных продуктов метаболизма называется "токсификация", а продукты биотрансформации, обладающие высокой токсичностью - токсичными метаболитами. Во многих случаях токсичный метаболит является не стабильным продуктом, подвергающимся дальнейшим превращениям. В этом случае он также называется промежуточным или реактивным метаболитом. Реактивные метаболиты это как раз те вещества, которые часто и вызывают повреждение биосистем на молекулярном уровне. Общим свойством практически всех реактивных метаболитов является их электродефицитное состояние, т.е. высокая электрофильность. Эти вещества вступают во взаимодействие с богатыми электронами (нуклеофильными) молекулами, повреждая их. К числу последних относятся макромолекулы клеток, в структуру которых входят в большом количестве атомы кислорода, азота, серы. Это, прежде всего, белки и нуклеиновые кислоты. Реактивные метаболиты либо присоединяются к нуклеофильным молекулам, образуя с ними ковалентные связи, либо вызывают их окисление. В обоих случаях структура макромолекул нарушается, следовательно, нарушаются и их функции.

Биоактивация далеко не всегда сопровождается повреждением биосубстрата, поскольку одновременно в организме протекают процессы детоксикации и репарации. Интенсивность этих процессов может быть достаточной для компенсации ущерба, связанного с образованием реактивных метаболитов. Тем не менее при введении высоких доз токсиканта, повторном воздействии защитные механизмы могут оказаться несостоятельными, что и приведет к развитию токсического процесса.

1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков

l фаза метаболизма в широком смысле может быть определена, как этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме. Это достигается либо путем окисления или (значительно реже) восстановления молекул с помощью оксидо-редуктаз, либо путем их гидролиза эстеразами и амидазами.

Фаза ll - этап биологической конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, такими как глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат и т.д. Специфические системы транспорта конъюгированных дериватов обеспечивают их выведение из организма.

В ходе биопревращений липофильный и, следовательно, трудновыводимый ксенобиотик становиться гидрофильным продуктом, что обусловливает возможность его быстрой экскреции.

Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков является метаболизм бензола в организме (рисунок 3)

Рисунок 3. Метаболизм бензола

В ходе l фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе ll фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта еще более возрастает. Фенилсульфат прекрасно растворяется в воде и легко выделяется из организма.

Далеко не всегда преобразования молекулы представляет собой простое чередование 1 и 11 фаз метаболизма. Возможна и более сложная последовательность реакций биопревращений (рисунок 4).

Рисунок 4. Схема последовательности метаболических превращений дибромэтана (GST - глутатион-S-трансфераза; GS- глутатион)

2. Локализация процессов биотрансформации

Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме человека и млекопитающих является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение всех веществ, поступивших в желудочно-кишечный тракт, именно через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток. Это также определяет функциональное предназначение органа. Тончайшая сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне (рисунок 5).

Рисунок 5. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Продукты l фазы метаболизма поступают в общий кровоток и могут оказывать действие на органы и системы. Печень выбрасывает в кровь и продукты ll фазы метаболизма. Из крови продукты превращения могут захватываться почками, легкими, другими органами, повторно печенью для экскреции с желчью. С желчью метаболиты поступают в кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступать в печень (цикл печеночной рециркуляции).

Несмотря на доминирующую роль печени в метаболизме ксенобиотиков, другие органы также принимают участие в этом процессе. Почки и легкие содержат энзимы и l и ll фаз метаболизма. Особенно велика роль почек, поскольку в этом органе имеется специфическая система захвата и катаболизма продуктов конъюгации, образующихся в печени. Активность других органов, таких как кишечник, селезенка, мышечная ткань, плацента, мозг, кровь - значительно ниже, однако наличие энзимов, катализирующих процессы биотрансформации, при отравлении токсифицирующимися ксенобиотиками, имеет ключевое значение в развитии патологических процессов в этих органах. В процессе внепеченочного метаболизма могут образовываться продукты, как аналогичные продуктам печеночного происхождения, так и отличные от них. Иногда в ходе внепеченочного метаболизма может осуществляться активация метаболитов, образующихся в печени.

Энзимы, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы в основном внутриклеточно. Небольшое их количество определяется в растворимой фракции циотозоля, митохондриях, большинство же связаны с гладким эндоплазматическим ретикулумом (таблица 1). Методом ультрацентрфугирования гладкий эндоплазматический ретикулум выделяется из исследуемых клеток в виде фрагментов мембранных структур, называемых микросомами. Поэтому основная группа ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, получила название "микросомальные энзимы".

Таблица 1. Энзиматические реакции метаболизма ксенобиотиков и локализация энзимов внутри гепатоцита.

1 ФАЗА

2 ФАЗА

Часть ферментных систем метаболизма ксенобиотиков локализуются в жидкостях организма. Прежде всего, это эстеразы плазмы крови, участвующие в гидролизе целого ряда чужеродных веществ, таких как ФОС, некоторые алкалоиды (атропин), лекарства (суксаметоний, прокаин) и др.

3. Первая фаза метаболизма

Разнообразие чужеродных химических веществ, способных подвергаться в организме метаболическим превращениям, является следствием многообразия энзимов, участвующих в l фазе биотрансформации и их низкой субстратной специфичности. Многие из энзимов существуют в нескольких формах (изоферменты), различающихся по своим физико-химическим свойствам (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, абсорбцией света с разними длинами волн), отношению к индукторам и ингибиторам (см. ниже) и активностью в отношении субстратов различного строения.

Энзимы l фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции:

1. Оксидазы смешанной функции: цитохромР-450 (Р-450) и флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО);

2. Простогландинсинтетазы - гидропероксидазы (ПГС) и другие пероксидазы;

3. Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы;

4. Флавопротеинредуктазы;

5. Эпоксидгидролазы;

6. Эстеразы и амидазы.

Примеры веществ, подвергающихся метаболизму при участии указанных энзимов, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Примеры веществ, подвергающихся биотрансформации при участии энзимов l фазы

Особое значение для биотрансформации ксенобиотиков имеют микросомальные энзимы. Как уже указывалось, морфологическим эквивалентом микросом в интактных клетках является гладкий эндоплазматический ретикулум. Ферменты микросом не принимают участие в окислении большинства эндогенных соединений, таких как аминокислоты, нуклеотиды, сахара и т.д., для которых существуют специфические пути превращения. Однако в метаболизме некоторых эндогенных соединений (например, стероидов) микросомальные оксидазы принимают участие наряду со специфическими ферментными комплексами. Под влиянием этих энзимов могут метаболизировать некоторые жирные кислоты, простогландины и т.д. Кофакторы микросомальных монооксигеназ, принимающих участие в метаболических превращения ксенобиотиков, представлены на рисунке 6.

Рисунок 6. Кофакторы энзимов l фазы метаболизма ксенобиотиков: (1) цитохромР-450 зависимые оксидазы (Р-450); (2) флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)

В ходе микросомального окисления часто образуются реакционноспособные промежуточные продукты. Некоторые из них нестабильны и подвергаются дальнейшему превращению, другие достаточно устойчивы.

В таблице 3 представлены некоторые примеры биопревращений, приводящих к образованию реактивных продуктов.

Таблица 3. Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма

3.1. Окислительно-восстановительные превращения

3.1.1. Оксидазы смешанной функции

3.1.1.1. ЦитохромР-450-зависимая монооксигеназная система

Энзимы рассматриваемой группы, цитохромР-450 зависимые оксидазы (Р-450), как правило, обладают низкой субстратной специфичностью, вызывая превращения веществ самого разного строения, и потому часто называются оксидазами смешенной функции (ОСФ). Р-450 относятся к группе гемопротеинов типа цитохромов b - пигментов, активно связывающих монооксид углерода. Название "цитохромР-450" энзимы получили в силу того, что максимум поглощения света пигментом, связанным с СО, осуществляется при длине волны 450 нм.

Р-450 представляют собой семейство энзимов, локализующихся в эндоплазматическом ретикулуме, которые могут быть разделены с помощью иммунологических и иных методов на несколько подсемейств. Отдельные ткани содержат несколько различных изоформ Р-450. Встречаются тканеспецифичные формы энзимов. Изоферменты Р-450 часто проявляют перекрестную субстратную специфичность, таким образом, как правило, более чем один изофермент принимает участие в метаболизме ксенобиотика. Наличие специфических форм энзимов обусловлено генетическими механизмами, а повышение содержания в тканях различных изоферментов индуцируется действием на организм различных ксенобиотиков: лекарств, ядов, экотоксикантов. Р-450 подвержены не только активации, но и инактивации, как исходными ксенобиотиками, так и их реактивными метаболитами.

Реакции микросомального окисления, протекающие при участии Р-450, как правило, зависят от содержания O₂ и НАДФН в среде. Молекулярный кислород активируется цитохромомР-450 (или другими цитохормами, например, Р-448). Активация осуществляется с помощью НАДФН при участии флавин-содержащего энзима НАДФН-цитохромР-450 редуктазы. Поскольку донором электронов в превращениях субстратов, катализируемых этими энзимами, является НАДФН, суммарное уравнение реакции может быть записано следующим образом:

ЦитохромР-450, НАДФН-цитохромР-450 редуктаза и фосфолипиды биологических мембран, в которые встроены оба энзима, образуют микросомальный монооксигеназный комплекс. Несмотря на то, что энзимы комплекса связаны с биологическими мембранами, их свойства могут быть изучены in vitro.

Установлены основные закономерности протекания ферментативных процессов с участием микросомального монооксигеназного комплекса (рисунок 7).

Рисунок 7. Упрощенная схема превращения субстрата при участии Р-450

Как видно из рисунка на начальном этапе ксенобиотик (S) вступает во взаимодействие с окисленной формой цитохромаР-450. Затем к этому комплексу с помощью НАДФН-зависимой цитохромР-450 редуктазы присоединяется электрон, донором которого является восстановленный НАДФН. После этого комплекс взаимодействует с кислородом. После взаимодействия со вторым электроном (донор - НАДФН) происходит активация связанного с цитохромом кислорода, который приобретает способность связывать протоны и образовывать воду. Образовавшаяся при этом форма цитохромаР-450 гидроксилирует субстрат.

Метаболизируемое вещество не связывается непосредственно с геминовой группой цитохромаР-450. Оно присоединяется к белковой части цитохрома. Процесс превращения ксенобиотиков чувствителен к СО, поскольку это вещество вытесняет кислород из связи с железом геминовой группы цитохромаР-450. Некоторые оксидазы резистентны к СО (образование N-оксидов).

Поскольку Р-450 - гемопротеины, их активность отчасти регулируется процессами синтеза гема, т.е. связана с метаболизмом железа. Нарушение метаболизма, голодание, понижение соотношения НАДФН/НАДФ⁺ могут приводить к снижению активности Р-450.

3.1.1.1.1. Реакции, катализируемые цитохромомР-450

Окисление ксенобиотиков при участии Р-450 - основной механизм их биотрансформации в l фазе метаболизма. Р-450 катализирует окисление практически всех классов органических молекул. Субстратом для энзимов являются и простые молекулы типа хлороформа и стероиды и сложные гетероциклические соединения, например антибиотик циклоспорин. Р-450 могут катализировать не только окисление, но и восстановление некоторых биосубстратов, например четыреххлористого углерода, галотана, некоторых других галогенированных углеводородов с образованием свободных радикалов. Такое необычное превращение реализуется в условия пониженного парциального давления кислорода в тканях.

Эпоксидирование и гидроксилирование ароматических соединений.

Метаболизм полициклических и ароматических углеводородов сопровождается образованием реакционно-способных промежуточных продуктов метаболизма, в частности ареноксидов, способных вызывать некроз клеток и являющихся канцерогенами. Таким образом осуществляется, в частности, превращение бенз(а)пирена (см. выше) или нафталена:

Эпоксид, возникающий в процессе метаболизма, может подвергаться неэнзиматическому гидролизу с образованием нафтанола, либо, взаимодействуя с эпоксидгидролазой, превращаться в дигидродиол, а также образовывать конъюгаты с глутатионом, которые выделяются из организма в виде производных меркаптуровой кислоты.

Эпоксидирование алифатических и алициклических соединений.

Многие алифитические и алициклические соединения, содержащие в молекуле непредельные связи метаболизируют с образованием чрезвычайно стабильных эпоксидов (превращение алдрина в диалдрин). Это же превращение лежит в основе образования канцерогенных продуктов метаболизма афлатоксинов:

N-окисление.

Превращению могут подвергаться такие вещества, как анилин и его производные, ацетаминофлюорен и др. В результате окисления атома азота могут образовываться гидроксиламины, оксимы и N-оксиды:

Оксимы образуются в процессе гидроксилирования иминов или первичных аминов:

Десульфурирование и расщепление эфиров.

Фосфоротиоаты (1) и фосфородитиоаты (2), являющиеся представителями большой группы инсектицидов, приобретают способность угнетать активность ацетилхолинэстеразы (за счет этого реализуется их биологическая активность) в результате ферментативного преобразования соединений:

Х = О (1); Х = S (2).

Процесс разрушения эфирных связей при атоме фосфора ФОС также во многом обусловлен действием Р-450, хотя процесс может идти и при участии гидролитических энзимов.

Оксилительное деалкилирование.

Классическим примером превращения данного типа является О-деалкилирование р-нитроанизола. Поскольку продукт превращения легко определяется, реакцию нередко используют для оценки активности Р-450:

Другим примером может служить метаболизм инсектицида этоксихлора:

В результате деятельности монооксигеназ возможно и N-деалкилирование ксенобитиков:

Окисление тиоэфиров.

При участии цитохромаР-450 и других монооксигеназ происходит окисление тиоэфирных связей, в молекулах таких ксенобиотиков как хлорпромазин, альдикарб, метиокарб и др. Этот вид превращения характерен также для метаболизма сернистого иприта:

Установлено, что при этом токсичность вещества возрастает (сульфон иприта токсичнее исходного вещества).

3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)

Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО) также локализуются в эндоплазматическом ретикулуме. В отличии от Р-450, ФМО встречается в тканях в форме одного, свойственного виду, энзима, не подвергающегося индукции. ФМО, получая электрон непосредственно от НАДФН, окисляет ксенобиотики лишь определенного строения, главным образом азотсодержащие вещества основного характера (гидразины, ариламины) и тиокарбамильные соединения (тиоацетамид и т.д.). Примеры некоторых превращений представлены на рисунке 8. Многие из субстратов ФМО одновременно являются субстратами и Р-450.

Рисунок 8. Превращение ксенобиотиков при участии флавинмонооксигеназ

3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы

Обширная группа пероксидаз участвует в разрушении перекиси водорода и других перекисей, превращая их в воду и спирты. В ходе этих реакций возникают побочные продукты, обладающие окислительными свойствами, способные взаимодействовать с различными химическими веществами, такими как ароматические амины, фенолы, гидрохиноны, алкены, полициклические ароматические углеводороды:

Например, лейкоцитарная пероксидаза, пероксидаза эозинофилов разрушают перекись водорода, продуцируемую в легких клетками крови при их контакте с кислородом. Поэтому эти энзимы могут участвовать в биопревращении чужеродных веществ в легких.

Простогландинсинтетаза активирует образование простогландинов (гидроперекисей жирных кислот) из арахидоновой кислоты. В ходе последующего восстановления гидроперекисей окисляются другие субстраты и среди них ксенобиотики, содержащиеся в тканях. Такой механизм окисления веществ называется кооксидация. В ходе процесса потребляется арахидоновая кислота и ксенобиотики, а продуцируются простогландины и окисленные формы этих ксенобиотиков. Широкое распространение ПГС в тканях млекопитающих позволяет предположить, что этот механизм может лежать в основе целого ряда реакций биопревращения чужеродных соединений, особенно в тканях с низкой активностью Р-450, например, мозговом слое почек, эндотелии мочевого пузыря и т.д.

3.1.3. Дегидрогеназы

Помимо микросом, энзимы, участвующие в окислении ксенобиотиков, выявляются также в митохондриях и растворимой фазе цитозоля. Процесс дегидрирования ксенобиотиков проходит в организме чаще в форме гидроксилирования. Среди прочих веществ такому превращению подвергаются многочисленные спирты и альдегиды при участии алкоголь- и альдегиддегидрогеназ. Благодаря высокой активности этих энзимов, печень - основной орган метаболизма спиртов. Энзимы идентифицированы также в почках и легких.

НАД-зависимая алкогольдегидрогеназа печени обладает невысокой субстратной специфичностью. Так, под влиянием этого энзима метаболизируют не только первичные и вторичные алифатические спирты, но и ароматические спирты, а также такие соединения, как р-нитробензиловый спирт и т.д. В результате окисления образуются соответствующие альдегиды:

Алкогольдегидрогеназа существует в множественной форме с перекрестной субстратной специфичностью. Ее активность индуцируется этанолом и угнетается альдегидами.

В превращении альдегидов в соответствующие кислоты принимает участие НАД-зависимые альдегиддегидрогеназы. Специфическая формальдегиддегидрогеназа в качестве кофактора использует еще и восстановленный глутатион. В организме грызунов (мыши, крысы, кролики) метаболизм некоторых альдегидов (например, превращение хлоралгидрата в трихлоруксусную кислоту) проходит при участии альдегиддегидрогеназ с иными свойствами.

Среди веществ, метаболизируемых при участии рассматриваемых энзимов наибольшее токсикологическое значение имеют метанол, этиленгликоль, аллиловый спирт. В процессе метаболизма этих веществ образуются высоко токсичные промежуточные (формальдегид, гликолиевый альдегид) и конечные (муравьиная кислота, оксалат) продукты.

Процесс дегидрирования лежит в основе превращений целого ряда ароматических соединений. Так, в ходе метаболизма бензойной кислоты образуется гиппуровая кислота. Участвующие в превращении энзимы локализуются в митохондриях.

3.1.4. Флавопротеинредуктазы

Флавопротеинредуктазы участвуют в метаболизме некоторых ксенобиотиков, причем превращение в частности хинонов приводит к генерации свободных радикалов в клетках. Продукты превращения хинонов могут переносить электроны на молекулярный кислород, что сопровождается регенерацией исходного субстрата и инициацией образования каскада кислородных радикалов. Образование свободных радикалов - один из общих механизмов цитотоксичности (рисунок 9).

Рисунок 9. Образование кислородных радикалов в результате окислительно-восстановительного цикла хинона, катализируемого флавопротеинредуктазой

Активируемое таким образом превращение субстратов, дающее начало образованию кислородных радикалов, обозначается как "окислительно-восстановительный цикл". Помимо хинона по такому механизму метаболизируют нитроароматические соединения, биспиридины и т.д. К числу токсикантов, активирующих свободнорадикальные процессы в клетке в процессе метаболизма при участии флавопротеинредуктаз, относятся в частности пестицид паракват, противоопухолевое средство адриамицин, антибиотик нитрофурантион, комплексные соединения железа и меди (см. раздел "Механизмы цитотоксичности").

3.1.5. Восстановление

В тканях человека и других млекопитающих содержатся ферменты, восстанавливающие молекулы некоторых ксенобиотиков. К их числу относятся, в частности, нитрозоредуктазы (превращают группы NO₂- в NH₂-), нитроредуктазы (восстанавливают нитраты до нитритов), азоредуктазы (активируют восстановительное расщепление азогрупп с образованием первичных аминогрупп), дегалогеназы (контролируют восстановительное дегалогенирование таких веществ как гексахлоран, ДДТ и др.).

3.2. Гидролитические превращения

3.2.1. Расщепление эфиров

В тканях человека и животных, а также в жидкостях организма, например крови, содержатся энзимы, обладающие эстеразной активностью. Их низкая специфичность обеспечивает гидролиз эфиров различного строения. Так, в плазме крови содержатся эстеразы, разрушающие эфиры холина, прокаина, производных прокаина и др. Среди наиболее изученных: карбоксилэстераза и арилэстераза. Эфиры фосфорной кислоты в крови и тканях также расщепляются эстеразами. Гидролиз эфиров изменяет биологическую активность веществ.

3.2.2. Расщепление амидов кислот

Токсиканты, содержащие эфирные связи расщепляются в организме с большой скоростью (см. выше). Результатом такого расщепления является изменение токсичности ксенобиотиков. При синтезе новых токсикантов (пестицидов) для повышения их стабильности в организме в молекулу вместо эфирной, вводят амидную связь.

Некоторые ткани содержат энзимы, разрушающие и амидные группировки (печень: дезаминидазы). Однако активность ферментов, разрушающих амидные связи в тканях млекопитающих, низка и потому процесс метаболизма таких соединений проходит медленно.

3.2.3. Эпоксидгидролазы

Эпоксидгидролазы активируют превращение эпоксидов в трансдигидродиолы. Описаны микросомальная и цитозольная фракции энзима. Для осуществления превращения ксенобиотиков не требуется присутствие в среде кофакторов. Под влиянием энзима осуществляется гидролиз моноэпоксидов полициклических ароматических углеводородов. Образующиеся при этом дигидродиолы являются субстратами Р-450, которые превращают их в диэпоксиды:

Информация в лекции "Исследование скважин при неустановившихся режимах работы" поможет Вам.

Диэпоксиды являются более активными канцерогенами, чем исходные моноэпоксиды.

3.2.4. Другие гидролазы

В 1955 году Mounter et al. обнаружили в разных тканях и крови млекопитающих энзим (флюорогидролаза), активирующий отщепление от атома фосфора высокотоксичных фосфорорганических соединений (ДФФ, зарин, зоман и т.д.) атом фтора. Токсичность веществ, в процессе такого превращения, резко снижается (рисунок 10).

Рисунок 10. Гидролиз зарина при участии флюорогидролазы

Наивысшая активность энзима определяется в печени, наименьшая в мозге. Ионы Mg⁺², производные пиридина и имидазола повышают активность флюорогидролазы. Соли ртути, меди угнетают активность.