Противотуберкулезные средства

Лекция 81. Противотуберкулезные средства (часть 1)

В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства биологического (антибиотики) и синтетического происхождения.

1. Основные принципы противотуберкулезной химиотерапии и классификация противотуберкулезных препаратов

Эффективность противотуберкулезной химиотерапии зависит от соблюдения следующих принципов рационального использования химиопрепаратов.

I. Клинические и бактериологические особенности туберкулезного процесса, а также преимущественно бактериостатический характер действия противотуберкулезных средств требуют продолжительных (12-18 месяцев и более) курсов лечения.

II. Ввиду возможного развития резистентности возбудителя к применяемым средствам необходимо их комбинированное применение (2-3 препарата одновременно).

III. Максимально раннее (до результатов бактериологического исследования) применение двух- и трехкомпонентных лекарственных комбинаций повышает надежность достижения лечебного эффекта ввиду практического отсутствия штаммов микробактерий туберкулеза, одновременно устойчивых к двум-трем препаратам.

IV. Наиболее рационален подбор комбинируемых препаратов на основе принципа потенцированного синергизма, поскольку в этом случае увеличивается эффективность проводимой терапии при ограничении органотоксического действия каждого из используемых в комбинации средств.

Клиническая классификация противотуберкулезных средств разделяет их на три группы по степени активности:

Рекомендуемые материалы

I группа (наиболее эффективные препараты): изониазид, рифампицин;

II группа (препараты средней активности): этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин, тиоацетазон (тибон);

III группа (препараты умеренно эффективные): ПАСК, тиоацетазон, бепаск.

2. Характеристика противотуберкулезных препаратов

Изониазид - основной представитель гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Механизм действия изониазида до конца не выяснен. Однако ведущее место в нем занимает подавляющее действие препарата на синтез миколевых кислот - важнейший структурный компонент клеточной стенки микобактерий. Это определяет высокую противотуберкулезную активность изониазида, выраженную избирательность его действия в отношении микробактерий туберкулеза (а также возбудителя лепры), возможность обеспечения бактерицидного (наряду с бактериостатическим) эффекта. Достаточно медленно происходит формирование резистентных штаммов. Не исключено, что изониазид угнетает синтез нуклеиновых кислот.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная концентрация в плазме определяется в течение 1-2 ч), легко проникает через тканевые барьеры, относительно равномерно распределяется в тканях организма (включая ликвор и серозные полости). Большая часть изониазида подвергается биотрансформации с образованием метаболитов и конъюгатов (основной путь метаболизации - ацетилирование, скорость которого генетически обусловлена, что важно учитывать при дозировании препарата), выводится преимущественно почками в течение суток.

Используют изониазид при всех формах туберкулеза, в том числе при внутриклеточной локализации возбудителя. Пути введения: внутрь, реже - ректально, внутривенно, внутримышечно и местно для промывания серозных полостей и свищевых ходов. К отрицательным свойствам изониазида следует отнести его угнетающее влияние на образование пиридоксальфосфата, с чем связывают наиболее типичные побочные эффекты препарата - невриты (в том числе зрительного нерва), бессонницу, судороги, нарушения психики, расстройства памяти и др. Предупредить нейротоксическое действие изониазида удается одновременным назначением пиридоксина (витамина В6) в сочетании с тиамином (витамин В1). Значительно реже наблюдаются изменения в желудочно-кишечном тракте (сухость в полости рта, тошнота, рвота, запоры), легкая анемия, аллергические реакции (в виде кожных высыпаний, лихорадки, эозинофилии), гепатотоксичность.

Аналогичны изониазиду другие препараты ГИНК - фтивазид, метазид, салюзид, этионамид, протионалид.

Лекция 82. Противотуберкулезные средства (характеристика противотуберкулезных препаратов) (часть 2)

1. Рифампицин

Рифампицин - полусинтетический аналог антибиотика рифамицина с широким спектром действия. Механизм антимикробного действия состоит в угнетении синтеза РНК (за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Характер эффекта в зависимости от концентрации антибиотика может быть бактериостатическим и бактерицидным. Рифампицин применяется при всех формах туберкулеза. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая максимальную концентрацию в крови в течение 2-4 ч, назначается внутрь, легко проникает через тканевые барьеры, терапевтический эффект сохраняется в течение 12-18 ч, выделяется с желчью и мочой, а также бронхиальными и слезными железами (окрашивает мочу, мокроту, слезную жидкость в красный цвет). Основной недостаток рифампицина - быстрое развитие резистентности к нему. На фоне гепатита или при длительном применении препарат проявляет гепатотоксическое действие, редко вызывает лейкопению, диспептические расстройства, аллергические реакции, не исключено неблагоприятное влияние на плод (противопоказан в первые 3 месяца беременности).

2. Этамбутанол

Этамбутанол во многом сходен с изониазидом, но действует бактериостатически, ингибируя синтез РНК. Из побочных эффектов наиболее характерны нарушения зрения в виде расстройств цветового восприятия, тяжелого неврита зрительного нерва (как правило, обратимых при своевременной отмене препарата). Другие аллергические осложнения (аллергические реакции) редки.

Спектр действия этионамида включает микобактерии туберкулеза и возбудитель проказы. Привыкание к нему микобактерий развивается быстро. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо, также хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, быстро инактивируется, метаболиты выводятся почками. Применяется внутрь, ректально и внутривенно. Основное побочное действие - раздражающее. Иногда возникают аллергические реакции, редко - гепатит, ортостатический коллапс, нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы.

Практически равноценен этионамиду пропионамид (возможно, он несколько менее токсичен). Пирозинамид по всем основным характеристикам уступает описанным выше препаратам.

Стрептомицина сульфат и его производные: стрептосалюзид, стрептомицин-хлоркальциевый препарат, пассомицин (дигидрострептомицин + ПАСК).

3. Стрептомицин

Стрептомицин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов. Активен в отношении микобактерий туберкулеза и грамотрицательных микроорганизмов. Не действует на анаэробы, риккетсии, вирусы. Действует бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке. При приеме внутрь плохо всасывается. При внутримышечном введении усваивается хорошо. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-2 ч, терапевтическая доза в крови сохраняется в течение 6-8 ч Выводится почками. При лечении туберкулеза суточная доза вводится однократно. Не назначают одновременно с канамицином, флоримицином, фуросемидом, курареподобными веществами.

Токсичен: вызывает поражение VIII пары черепных нервов, развиваются глухота, аллергические реакции, блокада нервно-мышечной передачи вплоть до остановки дыхания, нарушения функции почек и формулы крови.

Лекция "Приборы наблюдения" также может быть Вам полезна.

Очень похож по своему действию (но менее токсичен) канамицин (антибиотик из группы аминогликозидов). Циклосерин - антибиотик с широким спектром действия. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточных бактерий туберкулеза. Благодаря химическому сходству с D-аланином способен по конкурентному принципу нарушать образование дипептида D-аланин-D-аланин, необходимого для построения клеточной стенки ряда бактерий. Действует бактерицидно, что объясняет относительно медленное развитие устойчивости к нему.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо, так же хорошо проникает в ликвор, примерно 1/3 препарата трансформируется в печени, а 50 % выводится почками в течение суток. Может вызывать нервно-психические расстройства, головную боль, головокружение, тремор, судороги, возбуждение, психозы, депрессии. Уменьшению нейротоксических эффектов способствует одновременное назначение пиридоксина, глутаминовой кислоты, препаратов АТФ. Другие осложнения циклосериновой терапии (депрессии, аллергические реакции) редки.

4. Флоримицина сульфат

Флоримицина сульфат (виомицин) по химиотерапевтическим свойствам сходен с канамицином. Тиоацетазон назначают внутрь при внелегочных формах туберкулеза (туберкулез серозных и слизистых оболочек, лимфатических узлов и т. д., а также при проказе; к нему медленно развивается резистентность. Наиболее токсичен в отношении системы кроветворения (анемия, лейкопения, агранулоцитоз) и печени (дистрофические изменения вплоть до желтой атрофии), возможны диспепсия и аллергические реакции.

5. Натрия парааминосалицилат

Натрия парааминосалицилат (ПАСК) оказывает довольно слабое туберкулостатическое действие за счет конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой. Главное достоинство препарата состоит в медленном развитии устойчивости к нему микобактерий туберкулеза. ПАСК-натрий хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная концентрация в крови определяется через 1-2 ч), примерно 50 % препарата связывается с плазменными белками и лишь незначительное его количество проникает через гематоэнцефалический барьер (в серозных полостях накапливается в достаточных количествах), выводится из организма почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов (в основном продукты ацетилирования) и конъюгатов - всего до 90 % в течение 24 ч Применяется при всех формах туберкулеза, главным образом - внутрь, иногда внутривенно. Наиболее характерные побочные действия: раздражающее действие, реже - агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия, гипотиреоидный зоб и аллергические реакции. К группе ПАСК относится также препарат бепаск.