Морфологические проявления апоптоза
Морфологические проявления апоптоза
Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.
Конденсация хроматина. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два или несколько фрагментов.
Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец. В апоптотической клетке первоначально формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.
Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.
Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках: они захватывают и поглощают апоптотические клетки. Один из таких рецепторов на макрофагах – рецептор витронектина, который является β3-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.
Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:
1. Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая
2. Удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции.
3. Гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.
4. Гибели клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.
5. Гибели клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.
6. Повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени, как тельца Каунсильмана.
7. Гибели клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.
Механизм апоптоза
TNF-α и Fas-лиганд (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-α и для Fas-лиганда. Связывание TNF-α и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные "домены смерти" , результатом которой становится каскадная перестройка протеаз ICE/CED-3 семейства.
На взаимодействие TNF-α и Fas-лигандов с TNF-R и Fas/APO-1(CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bcl и Bax белки. Результатом активации становится фософорилирование регуляторных белков, приводящее к последовательной активации митохондриальных каспаз, а также – ряда особых проонкогенов, кодирующих белки (Bcl-2, Bcl-XL, Ced-9, Bcl-w, и Mcl-1, Bax подобный белок, Bak, Bok, и др.). Совокупность биохимических превращений приводит к морфологическим изменениям клетки, т.е. к ее деградации.
Регуляция апоптоза
- ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки;
- активаторы включают недостаток факторов роста, потерю связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующую радиацию.
При воздействии активаторов или отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, но клеточная мембрана остается интактной, однако повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие, окруженные мембраной, фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.
Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах
Апоптоз играет важную роль в развитии млекопитающих и в различных патологических процессах. Функционирование bcl-2 требуется для поддержания жизнеспособности лимфоцитов, меланоцитов, эпителия кишечника и клеток почек во время развития эмбриона. bcl-x необходим для ингибирования смерти клеток в эмбриогенезе, особенно в нервной системе. Bax необходим для апотоза тимоцитов и поддержания жизнеспособности сперматозоидов во время их развития. р53 является геном супрессии опухолей, поэтому в эмбриогенезе особой роли не играет, но обязательно необходим для супрессии опухолевого роста. Усиленный синтез белка, кодируемого bcl-2 геном, приводит к подавлению апоптоза и, соответственно, развитию опухолей; данный феномен обнаружен в клетках В-клеточной фолликулярной лимфомы.
Повышенный синтез Fas-лиганда может предупреждать отторжение трансплантата. Апоптоз является частью патологического процесса при инфицировании клетки аденовирусами, ВИЧ и вирусами гриппа. Ингибирование апоптоза наблюдается при персистировании инфекции, в латентном периоде, а при усиленной репликации аденовирусов, возможно герпесвирусов, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ наблюдается активация апоптоза, что способствует широкому распространению вируса.
