Фармакология как наука
Лекция №1.
Фармакология как наука.
Мотивация: Для начала изучения данной дисциплины необходимо узнать значение основополагающих терминов, на которых базируется фармакология.
Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов. Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах или лекарствоведение. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в аптеке. Разделы фармакологии изучают совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия (фармакодинамика), а также пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма человека (фармакокинетика).
Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности — от целого организма до отдельных клеток, субклеточных образований и клеточных рецепторов.
Рассмотрим несколько основных понятий.
Лекарственное средство — это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и профилактики или диагностики заболевания, восстановления функций органов и систем организма, предотвращения или прерывания беременности.
Лекарственная форма - удобная для применения форма выпуска лекарственного средства (таблетки, ампулы, мази, аэрозоли, пластыри, свечи).
Лекарственный препарат – лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы.
Рекомендуемые материалы
Фармакотерапия — использованиие лекарственных веществ с лечебной целью. Выделяют следующие виды фармакотерапии: этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительную и профилактическую.
Этиотропная терапия направлена на устранение причины (этиологии) заболевания.
Патогенетическая терапия направлена действие лекарств на устранение или подавление механизмов развития болезни.
Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания.
Заместительная терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ — гормонов, ферментов и др.
Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний.
Понятия о дозах лекарственных средств.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.
Терапевтические дозы:
- минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;
- средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
- максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах.
Токсические дозы:
- минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;
- средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;
- максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
- минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
- средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
- максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
Каждое лекарственное вещество, используемое для изготовления средств для медицинского применения, должно отвечать ряду требований, прописанных в Государственной фармакопее. Государственная фармакопея (ГФ) — сборник официальных документов (фармакопейных статей), находящийся под государственным надзором и имеющий юридическую силу. Требования ГФ обязательны к исполнению для всех организаций государства, занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств, в том числе и средств растительного происхождения. Фармакопея устанавливает нормы качества лекарственного сырья — медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов, включает указания по изготовлению лекарств и проверке их качества, определяет высшие дозы препаратов и устанавливает требования к лекарственному сырью. Фармакопейная статья действует в течение 5 лет, после чего она подлежит обновлению.
Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в мире — около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия получают готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя.
В России ежегодно утверждается «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», куда включены лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно (каждые 2 недели) пересматривается и обновляется.
Историческая справка.
Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобытные люди, занимаясь поиском пищевых растений, случайно открывали их целебные свойства. В клинописных табличках в Месопотамии IV тыс. до н. э. упоминается опий. В папирусе Эберса из Древнего Египта (XVI в. до н. э.) описываются опий, белена, мята, клещевина.
Швейцарский врач Теофраст Парацельс (1493 — 1541), предложив использовать пары ртути для лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (греч. iatros — врач). Это направление в медицине рассматривало процессы в организме как чисто химические явления, а болезни как нарушение химического равновесия. Парацельс утверждал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть лекарство — одна только доза делает вещество ядом или лекарством». В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине ХIХв., когда появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной фармакологии — Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу). В 1849 г. профессор Дерптского университета (в Эстонии) Рудольф Бухгейм (1820 — 1879) в собственной квартире создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838 — 1921) руководилкафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений лекарственных средств в организме. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва.
Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на основании экспериментальных данных. В XIX в. создание новых лекарственных средств стало основным двигателем прогресса медицины. Так, появление средств для ингаляционного наркоза — азота закиси (Хорас Уэллс, 1844), эфира (Уильям Мортон, 1846), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков — хлорной извести (Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола (Джозеф Листер, 1867) стимулировало интенсивное развитие хирургии. В 1857 г. в английском медицинском журнале «Ланцет» была опубликована статья врача Томаса Брунтона о лечебном эффекте паров амилнитрита при загрудинной боли. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии. Лауреат Нобелевской премии 1908г. Пауль Эрлих (1854 — 1915), еще будучи студентом, изучал факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал
идею, что избирательное действие лекарственных средств зависит от специфического сродства к клеточным рецепторам. Эрлих внес большой вклад в гематологию, иммунологию, онкологию, биохимию, лабораторную диагностику. Впервые описал тучные клетки, доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы бактериологических и гистологических исследований.
Мировую известность Эрлиху принесли работы по лечению спирохетозов (сифилис, возвратный тиф, фрамбезия) органическими препаратами мышьяка. В ХХ в. началась революция в фармакологии, охарактеризовавшаяся крупными фундаментальными и прикладными исследованиями, быстрым ростом количества высокоэффективных лекарственных средств и созданием принципиально новых фармакологических групп. Были заложены основы клинической фармакологии и сформировались подходы к разработке лекарственных средств, обеспечивающие приемлемое соотношение риска и пользы для пациентов. Столетие началось с безраздельного господства эмпирически созданных эликсиров, отваров, настоек и экстрактов с недоказанными лечебными свойствами и закончилось эпохой целенаправленного научного планирования, чистого химического синтеза и взрывного развития биотехнологии, направленных на получение лекарственных средств, иногда способных принципиально улучшить течение болезни и обеспечить выздоровление.
Выдающимися достижениями фармакологии стали:
- создание медиаторной теории передачи нервных импульсов английским фармакологом Генри Дейлом (1910 — 1936) и австрийским физиологом Отто Леве (1921 — 1936);
- установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом Христианом Эйкманом (1890 — 1898) и выделение первого витамина — витамина В (тиамин)польским биохимиком Казимиром Функом (1911);
- открытие противосвертывающих средств для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний — гепарина американскимифизиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем Мак-Леном (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом К. Линком (1939);
- создание противоаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом Венкебахом (1918);
- выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами Фредериком Бентингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921— 1922);
- открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935);
- внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори иЭрнстом Чейном (1940) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942);
- применение миорелаксанта d-тубокурарина в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942);
- открытие гипогликемического действия производных сульфонилмочевины Марселем Жанбоном и Огюстом Лубатье во Франции(1942 — 1947);
- выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном, получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом, применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943— 1949);
- открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом Зельманом Ваксманом (1944);
- исследование первого психотропного средства — нейролептика хлорпромазина (аминазин) и применение его в практике психиатрии во Франции Анри Лабори, Жаном Делеем и Пьером Деникером (1950 — 1952);
- создание β-адреноблокатора пропранолола для лечения кардиологических заболеваний и средства терапии язвенной болезни — блокатора гистаминовых H2-рецепторов циметидина английским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.).
Источники получения лекарственных веществ.
В настоящее время источниками получения лекарств могут быть:
1. Продукты химического синтеза. Сейчас большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
· Фармакологический скрининг (англ. to screen– просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
· Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.
· Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
· Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.
· Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
· Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы.
2. Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna).
3. Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
4. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий. Человеческий инсулин получают методом генной инженерии.
5. Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.
Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью нуклеотидов.
Этапы создания новых лекарственных средств.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.
Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.
На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.
При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.
Люди также интересуются этой лекцией: Определения власти.
В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 — 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 — 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 —1895). До этого, в 1890 г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом
фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.
Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.
Николай Павлович Кравков (1865 — 1924) — общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 — 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.
Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 — 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903—1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.
Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н. В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М. Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).
