Лекция 7

БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ.

Особая роль и особое значение печени в метаболизме заключается в том, что этот орган является посредников между внешней средой и внутренней средой организма. 80% крови, которая поступает в печень, имеется ещё 20% крови – в самой печени. За сутки через печень проходит 2 тысячи литров. Клетки печени способны к регенерации и способны к гипертрофии. Отличия печени взрослого человека от печени детей:  

1. У взрослого человека печень имеет массу » 1.5 кг, имеет большое количество воды (70-75%), но количество воды не постоянно: при отёках содержание воды в печени может превышать 80% (тоже самое, происходит при недостатке жидкости в печени). Снижение содержания воды происходит при отложении нейтральных липидов в печени – до 55% (жировое перерождение печени или жировая фильтрация). Всё остальное – это сухое вещество 20-25% (белки – 12-24%, ферменты и др.). Основные белки, присутствующие в печени – это глобулины (90%), кроме того, имеются: альбумины, коллаген, феритин, нуклеопротеины. У человека в среднем в печени содержится 4 гр. ДНК и 12 гр. РНК. В печени имеются ферменты, но имеются 5 ферментов, присутствующих только в печени – маркеры печени:

- Аргиназа (образование мочевины происходит исключительно в печени!).

- Трансметилаза (переносит метильные группы).

- Глюкоза-6-фосфатаза (отщепляет фосфатную группу от глюкозо-6-фосфат).     

- Глюкоза-оксидаза (окисляет глюкозу с образованием глукуроновой кислоты).

- Ферменты распада цистеина и гистидина.

2. Гликоген 2-8%, его содержание в печени варьирует (при гликогенозе происходит увеличение содержания гликогена в печени > 20%; при неконтролируемом голодании происходит резкое снижение его количества).

Рекомендуемые материалы

3. Липиды 2-6%, содержание липидов в печени может варьировать (при жировой инфильтрации содержание липидов может достигать 50%), 1.5-2% - это нейтральные липиды, 1.5-3% - фосфолипиды, холестерина 0.3-0.5% (при жировом перерождении печени могут избирательно накапливаться некоторые классы липидов: болезнь Нимана-Пика – сфинголипиды, синдром Гоше – цереброзиды).

4. Жирорастворимые витамины: А = 112 мг, Е = 35 мг; из водорастворимых витаминов: РР и С = 225 мг, В₆ = 60 мг, В₂ = 30 мг, В₁ = 1.5 мг, Биотина = 4.5 мг, Пантотеновой кислоты 150 мг.   

5. Ионы – больше всего: железа (0.02%), меди, марганца и мышьяка. Кроме этих ионов в печени присутствуют все остальные.   

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ.

Печень участвует как в синтезе, так и в распаде белков. В печени синтезируется большинство белков плазмы крови, из них: все альбумины (13-18 гр. за сутки), 75-90% альфа глобулинов, 50% бета глобулинов, все белки свёртывающей системы крови (кроме гамма глобулинов). При заболеваниях печени снижается содержание белка в плазме крови, кроме того, происходит перераспределение белков по фракциям. Если в плазме крови понизится содержание альбумина, то будет наблюдаться отёк тканей. При недостатке факторов свёртывания будут наблюдаться геморрагии.  

Из обмена аминокислот в печени происходит дезаминирование (отщепление и выделение аммиака) и переаминирование (свободный аммиак не выделяется). В норме в крови 5-8 мг аминокислот в 100 мл. При нарушении функции печени содержание аминокислот может повышаться до 30 мг/% - это количество не в состоянии реабсорбировать почка (аминоацедемия, а в моче - аминоацидурия), что приводит к формированию камней (особенно это относится к лицину и тирозину). При дезаминировании аминокислот образуется свободный аммиак (очень ядовитый), который удаляется за счёт синтеза амидов дикарбоновых кислот (фермент – глутамин-синтетаза, Схема!) – это процесс биосинтеза мочевины. Реакция переаминирования в печени протекает, но она не столь специфична для печени, как для других тканей. Поскольку только в печени находятся ферменты распада цистеина и гистедина – их распад протекает только в печени!     

В реакциях трансметилирования принимает участие аминокислота – метионин, но не в свободном виде. В печени образуется активная форма метионина – С-аденозил-метионин. Схема! Активируется эта молекула – на схеме, через АТФ. Из примеров этих реакций:  

1. Синтез креатина (синтезируется только в печени!) – для его синтеза потребуются остатки аргенина, глицина и метионина.

2. Эти же метильные группы нужны для синтеза холина (липотропный фактор, витамин В12 тоже такой фактор). В молочном белке козеина метильных групп больше всего!

Синтез мочевой кислоты из пуриновых оснований.

Для этого синтеза требуется фермент ксантин-оксидаза – работает дважды. Повышенная активность ксантин-оксидазы приводит к подагре.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ УГЛЕВОДОВ.

Печень обеспечивает постоянство концентрации глюкозы в крови за счёт регуляции соотношения между синтезом и распадом гликогена. Даже после еды увеличение концентрации глюкозы в периферической крови не значительно, а в портальной крови может превышать 20 мМоль/л (в норме 5.5 мМоль/л). Утилизация глюкозы в печени происходит за счёт наличия дополнительного фермента, инициирующего реакции гликолиза: глюкоза + АТФ (-АДР) – глюкоза-6-фосфат (фермент гексокиназа и глюкокиназа – отличаются специфичностью реакций, глюкокиназа в 10 раз имеет меньшую константу Михаелиса, глюкокиназа не ингибируется избытком глюкозо-6-фосфатом). Дополнительный фермент приводит к тому, что дополнительная глюкоза задержится в печени (начнётся: гликолиз, образование гликогена, ПФШ – необходим для синтеза рибозы и НАДФН). Распадается гликоген под действием фермента фосфорилазы. Схема!

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из промежуточных продуктов гликолиза и распада аминокислот; в этом процессе не принимает участия только лицин.          

Роль печени в обмене углеводов – это запасание метаболитов для синтеза липидов (глицерин и др.). Соотношения между процессами утилизации и образования глюкозы регулируются: 

1. Нейрогуморально – содержание гликогена в печени увеличивают: инсулин, глюкокортикоиды и адено-кортикотропный гормон; понижают: адреналин, глюкогон, соматотропный гормон и тироксин.

2. Саморегуляция уровнем глюкозо-6-фосфата. Глюкозо-6-фосфат активирует все процессы, которые из него идут; ингибирует – фосфорилазу. 

ПРЕВРАЩЕНИЕ ДРУГИХ ГЕКСОЗ.

Маноза, фруктоза (и другие гексозы) вступают в гликолиз за счёт фосфорилирования гексокиназой и фруктокиназой. Галактоза в большей степени используется для построения гликопротеинов и гликолипидов (фермент галактокиназа). Схема! У взрослых активность галактокиназы в 5 раз ниже, чем у детей (особенно в старческом возрасте понижается).  

Лекция: РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ЛИПИДОВ.

В клетках печени протекают абсолютно все реакции метаболизма липидов: распад нейтральных липидов, фосфолипидов, холестерина, жирных кислот, кроме того, все они синтезируются в печени. При высоком содержании жирных кислот в плазме, они поглощаются гепатоцитами и идут на синтез резервных триглицеридов (или нейтральных липидов) и фосфолипидов: схема № 1!

Окисление (распад) жирных кислот необходим для получения энергии: схема № 2!

Ацетоацетат может использоваться на синтез холестерина. Принципиально важен синтез фосфолипидов!

Синтез холестерина: самая медленная реакция этой цепочки – это: схема № 3! Является регулятором синтеза холестерина! Холестерин расходуется на: синтез стероидных гормонов (больше всего), синтез желчных кислот, синтез эфиров холестерина, оставшийся в печени холестерин выделяется во вне – в кишечник через желчь.     

ЖЕЛЧЬ.

Желчь – это биологическая жидкость, вырабатываемая печенью (в сутки 500-1400 мл), желчь окрашена от светло-желтой до оливкового цвета, рН зависит от источника её получения (желчь образуется в гепатоцитах непрерывно, вне пищеварения она накапливается в желчном пузыре) – существует 2 формы желчи: печеночная и пузырная. За счёт всасывания воды и электролитов происходит концентрирование желчи.  

1. Печеночная желчь:

- рН = 7.5-8.2

- Вода = 97.4%

- Соли желчных кислот = 1%

- Желчные пигменты = 0.53%

- Холестерин = 0.06%

- Жирные кислоты = 0.14%

- Белок, фосфолипиды, ионы (бикарбонаты) = 0.84%

- Мочевина, мочевая кислота и гормоны (стероидные).

2. Пузырная желчь:

- рН = 6.5-7.3

- Вода = 86.6%

- Соли желчных кислот = 9%

- Желчные пигменты = 3%

- Холестерин = 0.26%

- Жирные кислоты = 0.32%

- Белок, фосфолипиды, ионы (бикарбонаты) = 0.65%

Желчь выделяется гепатоцитами в виде специфического макромолекулярного комплекса – желчная мицелла. Соотношение водорастворимых компонентов и желчных кислот должно быть равным. Чаще всего при образовании камней, внутреннее их ядро представлено белком (билирубин), а поверх него слоями расположен холестерин, кальций и пр. Образованию камней способствуют застой желчи и воспалительные процессы. Функции желчи:  

1. Стимуляция секреции поджелудочной железы.

2. Эмульгирование липидов для их переваривания.

3. Нейтрализация кислого содержимого желудка.

4. Выделение неполярных веществ (холестерин, стероидные гормоны, лекарства и др.).

Сами желчные кислоты в организме распадаются не быстро, существует их круговой оборот: желчные кислоты поступают в кишечник, всасываются и повторно поступают в кровь.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ПИГМЕНТОВ.

Из одного грамма Нв образуется 35 мг билирубина (за сутки = 250-300 мг). Распад Нв происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Из распавшихся эритроцитов выделяется Нв: схема № 4! Билирубин – тёмно красного цвета, плохо растворим в воде. Комплекс билирубина с белком (связанный) транспортируется в печень – белок уходит из этого комплекса, а билирубин остаётся. В печени билирубин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой – образуется глюкуранид билирубина (соединение, которое прекрасно растворимо в воде! Свободный). Глюкуранид билирубина попадает в плазму крови, далее в почки и выводится из организма. В кишечнике из билирубина (пузырного) образуется уробилиноген, который может выделяться с мочой. Из уробелина образуется стерпобилиноген (оба эти соединения бесцветные). На воздухе из уробилиногена образуется уробелин, а из стерпобилиногена – стереобилин.

Сыворотка + реактив = свободный билирубин.     

(Сыворотка + спирт) + реактив = общий билирубин.

Виды желтух:

1. При избыточном разрушении эритроцитов – гемолитическая желтуха.

- Моча: билирубин = 0. 

- Кал: норма.

- Кровь: прямой билирубин - норма, непрямой билирубин – повышен.

2. Печеночная желтуха – связана с нарушением деятельности печени.

- Моча: билирубин есть.

- Кал: происходит увеличение количества билирубина.

- Кровь: прямой билирубин - повышен, непрямой билирубин – повышен.

3. Механическая или оптурационная (в результате закупорки желчного пузыря).

- Моча: билирубин есть.

- Кал: происходит уменьшение количества билирубина (бесцветный кал).

- Кровь: прямой билирубин – резко повышен, непрямой билирубин – повышен не много.

Формулы: схемы № 5.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ДЕТОКСИКАЦИИ ВЕЩЕСТВ.

Все ядовитые вещества те, что плохо растворимы в воде! Все нерастворимые вещества накапливаются в мембранах клетки.

Ксенобиотики – это вещества, имеющие не биологическое происхождение. Ксенобиотиками называют все вещества, которые выводятся путём детоксикации. Существует 2 уровня выведения таких веществ:

1. Вещества, имеющие одну гидроксильную группу. В печени из таких соединений образуются парные образования. Фермент глюкозооксидаза из глюкозы делает глюкуроновую кислоту (только в печени). Схема № 6! УДФ-глюкуроновая кислота или УДФ-глюкуранид – только в таком виде эта кислота переносится на гидроксильную группу.   

2. Активная форма серной кислоты – фосфо-аденозил-фосфо-сульфат или ФАФС. Вся реакция будет точно как и в первом случае, отличие заключается в том, что вместо глюкуроновой кислоты используется сульфа группа: схема № 7!

Обе эти формы выводятся через почки!

Моно-оксигеназная система.

RH + O₂ + НАД(Р)Н₂ ® R – ОН + Н₂О + НАД(Р).

Фермент, катализирующий эту реакцию – моно-оксигеназа, находится во всех тканях организма, но в мембранах печени его больше всего. В зависимости от этапа эволюции эта система развивалась по разному: у бактерий монооксигеназа – это растворимые белки и для их работы требуются 3 компонента (НАДРН-ФП ® путидоредоксин ® цитохром Р-450). У животных в митохондриях надпочечников ферменты похожие, но НАДР-ФП ® адренодоксин ® цитохром Р-450 встроен в мембрану.

Информация в лекции "Интерфейс системной шины" поможет Вам.

В печени существует 2 цепи микросомального окисления: 

1. НАДФН-ФП ® цитохром Р-450 ®® О₂ + RH и Н₂О + ROH.

2. НАДН-ФН ® цитохром b5.

Самые главные реакции – это реакции элонгации и десоруцации жирных кислот.

Индукция.

Цитохром Р-450 – это гемопротеин с массой 47-56 кДальтон, гидрофобный, трансмембранный, способен катализировать только свою реакцию. Остальные белки – это амфипатические белки, поверхностные. Недостатки этой системы: образование активной формы кислорода, образование эпоксидов. Плюсы этой системы – образование аллергических реакций. Явление привыкания к лекарствам связано именно с этой системой.