Лекция 11

ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА.

ГОРМОНЫ.

Химическая классификация гормонов основана на их химической природе.

I класс. Производные АК:

1. IА подкласс – это Амины. В эту группу входят:

® Дофамин вырабатывается ЦНС, в пределах которой он может служит стимулирующим медиатором. Как гормон он усиливает кровоток и обмен глюкозы.

® Норадреналин вырабатывается в ЦНС и в мозговом слое надпочечников.

® Адреналин вырабатывается только в мозговом слое надпочечников. Действует вместе с норадреналином: увеличивают АД, усиливают гликогенолиз, усиливают распад липидов и снижают синтез белка; вызывают гипергликемию в крови. 

Рекомендуемые материалы

Оба эти гормона называют гормонами стресса.

® Мелатанин вырабатывается в эпифизе. Вызывает просветление кожи, тормозит секрецию гонадотропных, соматотропных, тиреотропных и гормонов надпочечников.

2. IВ подгруппа – это Йодтиронины:

® Трийодтиронин и Тироксин вырабатываются в щитовидной железе. Регулируют дифференцировку, усиливают основной обмен.

II класс. Гормоны пептидной природы:

1. IIА подкласс – это пептиды. К ним относятся:

® Вазопрессин или АДГ (9 АК), вырабатывается в гипоталамусе, накапливается в задней доле гипофиза. Регулирует АД и объём циркулирующей крови за счёт задержки воды в организме.

® Окситоцин (98 АК), вырабатывается в задней доле гипофиза. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и молочных желёз (усиление лактации).

® Меланоцитостимулирующий гормон (18 АК), вырабатывается в промежуточной доле гипофиза. Усиливает пигментацию кожи под действием ультрафиолета.

® Тиреотропин рилизинг гормон (ТРГ) или Тиреолиберин вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает синтез соответствующего тропного гормона гипофиза (Тиреотропного гормона или ТТГ).

® Гонадотропин рилизинг гормон или Гонадолиберин (10 АК), вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает синтез гонадотропных гормонов (Фолликулостимулирующий и Лютеинезирующие гормоны передней доли гипофиза).

® Кортикотропин рилизинг гормон (39 АК), вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает синтез Адренокортикотропного гормона (АКТГ).

® Соматокренин или Соматолиберин вырабатывается в гипоталамусе и ЦНС. Усиливает синтез Соматотропного гормона.

® Соматостатин вырабатывается в гипоталамусе, ЦНС и поджелудочной железе. Тормозит синтез Соматотропного гормона.

® Ангеотензины синтезируются в крови. Увеличивают АД и повышают тонус сосудов.  

® Каллекреины: Брадикинин (9 АК) и Лизилбрадикинин (10 АК). Вырабатываются в крови. Расширяют сосуды.

® Пептиды семейства проопиомеланокортина – это продукты деградации Беталипопропина: Эндорфин (31 АК), Энкефалин (5 АК). Вырабатываются в гипофизе и ЦНС. Имеют морфиноподобное действие, регулируют восприятие боли, поведенческие реакции, стимулируют липолиз.

® Глюкагон (29 АК). Вырабатывается a-клетками островков Лангергаса поджелудочной железы. Усиливает гликогенолиз в печени, повышает концентрацию глюкозы в крови.

® Кальцитонин (32 АК). Вырабатывается в щитовидной железе. Ингибирует резорбцию кости, понижая кальций в крови.

® Адренокортикотропный гормон или АКТГ (39 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза. Стимулирует работу надпочечников, поведенческие реакции, адаптация к стрессу, стимуляция роста и функций надпочечников. 

® ЖИП (желудочный ингибиторный пептид). Увеличивает секрецию инсулина, снижает синтез соляной кислоты и активность сокращения желудка.

2. IIВ подкласс – это простые белки.

® Инсулин (51 АК). Вырабатывается b–клетками поджелудочной железы. Понижает концентрацию глюкозы в крови.

® Соматотропный гормон или СТГ (191 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза. Обеспечивает рост клеток, обеспечивает гипертрофию клеток, стимулирует все виды обмена веществ.

® Пролактин (199 АК). Вырабатывается в передней доле гипофиза. Регуляция лактации.

® Плацентарный лактоген. Вырабатывается в плаценте. Регуляция лактации.

® Паратиреоидный гормон или ПТГ (84 АК). Вырабатывается в паращитовидных железах. Увеличивает концентрацию кальция в крови за счёт увеличения всасывания в кишечнике и стимуляции его реабсорбции почками.

® b-липотропин (91 АК). Вырабатывается в гипофизе и ЦНС. 

® Секретин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Регулирует синтез инсулина и глюкагона.

® Холецистокенин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Регулирует пищевое поведение, т.к. отвечает за ощущение сытости. 

® Гастрин. Вырабатывается в ЦНС, ЖКТ. Стимулирует выработку соляной кислоты.

3. IIС подкласс – это сложные белки (Гликопротеины).

® ФСГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Участвует в стимуляции овогенеза и сперматогенеза.

® Лютеонизирующий гормон или ЛГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Регулирует овогенез, сперматогенез, овуляцию. 

® Тиреотропный гормон или ТТГ. Вырабатывается в передней доле гипофиза. Стимулирует работу щитовидных желез, поддерживает основной обмен реакций адаптаций и развитие ЦНС.

® Хорионический гонадотропин или ХГ. Вырабатывается в гипофизе и плаценте. Действие практически подобно ЛГ.

III класс. Стероидные гормоны:

® Прогестерон (С₂₁ стероиды). Вырабатывается в надпочечниках, желтом теле и плаценте. Регуляция менструального цикла и поддержание беременности.  

® Альдостерон или Минералокортикоид (С₂₁ стероиды). Вырабатывается в коре надпочечников. Вызывает задержку натрия в организме.  

® Кортизол, Кортизон и Кортикостерон (С₂₁ стероиды). Вырабатываются в коре надпочечников. Стимулируют глюконеогенез, синтез гликогена и липолиз.   

® Андрогены (С₁₉ стероиды): Тестостерон, ДигидроТестостерон, ДегидроизоАндростерон. Вырабатываются в семенниках. Стимуляция сперматогенеза, половое поведение и пр.  

® Эстрогены (С₁₈ стероиды): Эстродиол, Эстриол, Эстрон. Вырабатываются в яичниках и плаценте.

® 1,25 ДегидроХолициКальцийФерол (С₂₇ стероиды).

IV класс.

® Ингибины – это полярные соединения нестероидной природы. Вырабатываются в семенниках. Понижают содержание ФЛГ в крови и тормозят его синтез в гипоталамусе. 

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГОРМОНОВ.

1. Гормоны действуют только на чувствительные к ним клетки – за счёт специфических рецепторов к этим гормонам. Рецепторы в клетках для гормонов находятся либо на наружной поверхности мембраны, либо внутри клетки (цитоплазма, ядерная цитоплазма).

2. Все гормоны действуют ограниченное время. Самые короткоживущие гормоны: пептиды. Время действия не превышает минут. Белки и гликопротеины более долгоживущие гормоны – действуют в течении минут, часов (не более). Более стабильными и устойчивыми гормонами являются стероиды. Самым стабильным гормоном (действует одни сутки!) является Йодтиронин.

3. Скорость секреции гормонов зависит от следующих параметров:

® Наличие субстрата для синтеза.

® Наличие ионов.

® От степени стимуляции нейромедиаторами.

® От наличия других гормонов.

® От возраста.

® От времени суток.

® От эстрального цикла, беременности и лактации (у женщин).

® От импульса секреции. 

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ.

1. Биосинтез Аминов см. НС.

В синтезе гормонов происходит окисление гидрофобного ядра.

Для распада Аминов существуют специальные ферменты МоноАминоксидазы.

2. Гормоны тиреоидные синтезируются: СХЕМА 1. Тирозин последовательно подвергается реакции йодирования. За каждую реакцию добавляется только один атом! На следующем этапе происходит конденсация двух молекул. В итоге образуется ТетраЙодТиронин (пероксидаза). Йодирование протекает всегда с участием перекиси. Гормонами являются Т3 и Т4 – действие у них практически одинаково. Эти гормоны в щитовидной железе связываются с Глобулином и накапливаются в ней в виде тиреоглобулиновой массы. Из Тиреоглобулина гормоны высвобождаются за счёт гидролиза.

Синтез гормонов белковой природы происходит по стандартным путям: путям трансляции. Большинство гормонов (пептидов) синтезируются по схеме: синтезируется избыточная полипептидная цепь, фрагменты «Про» - различные по строению. 

3. Синтез стероидных гормонов. СХЕМА 2. Предшественником всех стероидных гормонов является Холестерин. 

Прегнелалон появляется во время беременности (в отсутствии беременности его очень мало). Есть ли из него синтез – не известно. У Прегнелалона появляется кетогруппа – образуется Прогестерон. Из этих гормонов (Прегнелалон и Прогестерон) образуются (при помощи окисления) Кортикостерон. Кортизол отличается наличием + одной ОН-группы.  

Точно также из Прогестерона синтезируется Альдостерон.

4. Синтез половых гормонов. СХЕМА 3. Прегнелалон может подвергаться 17a-гидроксилированию и из этого соединения образуется ДегидроИзоАндростерон, который изомеризуется (или напрямую) и образуется Тестостерон. Если восстановить двойную связь – получает ДигидроТестостерон.   

Андростерон – это соединение, у которого? 

5. Синтез женских половых гормонов. СХЕМА 4. Из Тестостерона последовательно окисляется 19 атом углерода, отщепляется один атом воды и образуется в 19 положении Альдегид – окисление продолжается, появляется гидроксильная группа – отщепляется вода (Н занимается у соседнего атома углерода) – в результате образуется Эстрадиол.

Эстриол образуется при помощи гидроксилирования из Эстрадиола. Эстрон образуется из Эстрадиола.   

У стероидных гормонов встречается реакция метилирования (распада).

Общая иерархия.

Гипоталамус выделяет релизинг-факторы, которые оказывают влияние на гипофиз. Из гипофиза выделяются тропные гормоны, имеющие обратное действие на гипоталамус. Тропные гормоны также оказывают действие на железы (мишени), которые выделяют определённые гормоны (конечные) – эти гормоны, в свою очередь, оказывают действие и на гипофиз и на гипоталамус.  

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

По механизму действия гормонов различают:

1. Гидрофобные соединения – это все стероидные и тиреоидные гормоны.

2. Гидрофильные соединения.

Гидрофобные гормоны.

Гидрофобные гормоны свободно проникают как в клетку, так и в ядро клетки. Рецепторы для всех этих гормонов находятся в цитоплазме, или в нуклеоплазме. Гормон связывается с рецептором, в результате этого взаимодействия изменяется конформация белка (рецептора) и этот комплекс обладает специфическим сродством к ДНК. Связывание комплекса с ДНК вызывает активацию или угнетение синтеза белка. Стероидные гормоны обладают первичным и вторичным ответами. Первичный ответ – это прямая индукция транскрипции специфических генов. Вторичный ответ сводится к тому, что активирующим действием на транскрипцию обладает продукт действия первого гена. СХЕМА 1. Рецептор для стероидных гормонов – это кислые гидрофильные белки (I = 6-6.5), они разные: масса от 45 до 110 кДальтон. Для каждого гена существует собственный рецептор. Исключением являются тиреоидные гормоны, т.к. у них 2 рецептора и 2 гена: первый синтезируется в гепатоцитах и соматических клетках; а второй – в клетках щитовидной железы, кардиомиоцитах и гипоталамусе. СХЕМА 2. Обязательными являются участки от А до Е, а F – может отсутствовать – это к СХЕМЕ 2. Самым главным для связывания гормона является домен Е; домен С отвечает за присоединение к ДНК. Гормон связывается за счёт гидрофобного взаимодействия и водородных связей. Различия АК последовательности определяют специфичность связывания того или иного гормона. Участок С напрямую способен взаимодействовать с ДНК только после связыванием с гормоном – этот участок имеет характерное строение, которое получило название «цинковые» пальцы, в его структуре 2 атома Цинка, связанные с АК последовательностью с помощью координационных связей с 4я остатками Цистеина. СХЕМА 3. Первый палец определяет взаимодействие рецептора с соответствующим участком ДНК. Во втором пальце содержится много Лизина и Аргенина (имеют «+» заряд, а ДНК – «-»).        

Гидрофильные гормоны.

Такие гормоны внутрь клетки не проникают, поэтому их рецепторы локализованы на наружной поверхности БМ. Как правило, рецепторы – это трансмембранные белки. По механизму действия: СХЕМА 4. К этой схеме: 

® Рецепторы I типа – это рецепторы, при взаимодействии с которыми, сам рецептор приобретает ферментативную активность (ГЦ, Тирозинкиназа). Под действием вторичных мессенджеров этих ферментов активируются соответствующие Протеинкиназы.    

® Рецепторы II типа – это рецепторы, которые активируют ионные каналы (преимущественно для Кальция). Работают эти рецепторы либо напрямую, либо при помощи G-белка. 

® Рецепторы III типа – это самые большие рецепторы, которые при связывании могут действовать либо при помощи G-белка, либо без него. Но, в этом рецепторе фермент-рецептор находится рядом с этим белком (АЦ, ФЛ). Рецепторы этого типа работают через цАМР, цГМР, IP3.  

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ АНДРОГЕНОВ.

1. Дифференцировка соответствующих половых желез и протоков, и дифференцировка ЦНС – тех мозговых структур, которые ответственны за регуляцию гипофизарных

5. Процессинг сперматозоидов. гонадотропинов и гипоталамических структур. 

2. Развитие и сохранение вторичных половых признаков: изменение тембра голоса, свойства кожи и пр.

3. Анаболические и общие метаболические эффекты, которые затрагивают в основном белковый обмен. В первую очередь – это эффекты на скелет, скелетную мускулатуру и распределение подкожного жира.

4. Гаметогенез – главное влияние оказывает ФСГ.

6. Поведенческие эффекты.

ДигидроТестостерон эффективно действует на семенники и предстательную железу. Эстрадиол оказывает немалое влияние на процессы дифференцировки и поведение. Андростероны оказывают влияние на гемопоэз у плода. Метил-производные экскретируются через ЖКТ (преимущественно). 

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.

Эстральный цикл является главным регулятором фертильности (способности к воспроизводству). Средний срок этого цикла примерно 28 лунных дней. В эстральном цикле выделяют несколько главных периодов:

1. Пролиферация – это рост, развитие, созревание фолликулов и нарастание слоя эндометрия.

2. Овуляция – это граница между пролиферацией и секрецией. СХЕМА 1.

Повышение концентрации ФСГ индуцирует развитие нескольких фолликулов, один из которых быстро созревает, а остальные деградируют. В это же время начинает увеличиваться ЛГ до такой степени, что изменяется соотношение ФСГ/ЛГ. Созревающий фолликул вырабатывает всё большее количество Эстрогенов, что в свою очередь приводит к выбросу в кровь больших количеств ЛГ и ФСГ. Начало резкого увеличения концентрации ЛГ стимулирует синтез Прогестерона клетками гранулёзы. Прогестерон является составной частью сигнала, который по механизму положительной обратной связи вызывает выброс ЛГ и Пролактина. Он действует на секреторную активной гипоталамуса и аденогипофиза, понижая синтез ФСГ. Прогестерон и ЛГ необходимы для овуляции, поскольку они активируют синтез ферментов, обеспечивающих местное истончение стенки фолликула с последующим её разрывом для выхода яйцеклетки. Главным из этих ферментов является Плазмин. Образовавшееся желтое тело под первоначальным контролем ЛГ начинает также синтезировать Прогестерон и Эстрогены. Высокая их концентрация в крови ингибирует секрецию Гонадотропинов (ЛГ и Пролактин) – регуляция идёт через гипоталамус. У животных желтое тело деградирует под действием специального лютеолитического вещества (у человека этого нет!). У человека при этом (деградация желтого тела) происходит резкое снижение концентрации стероидов в крови, за счёт этого начинается постепенное увеличение синтеза ФСГ – это увеличение запускает новую волну созревания фолликула. Сброс эндометрия происходит в результате недостатка стероидов, необходимых для его роста и секреции. СХЕМА 1 (продолжение). Регуляция стадий цикла определяется динамикой выделения гормонов и соотношением ФСГ к ЛГ.        

Контроль фертильности.

Выделяют 6 основных механизмов контроля:

1. Влияние на гипоталамо-гипофизарный уровень секреции.

2. Влияние на яичники.

3. Влияние на транспорт (яйцеклетки по трубам).

4. Влияние на транспорт сперматозоидов к месту оплодотворения (колпачки и пр.).

5. Влияние на эндометрий (спирали и пр.).

6. Влияние на секреторные железы шейки матки.

® Эстрогены, применяемые внутрь искусственно, нарушают развитие фолликулов, тормозя секрецию ФСГ.

® Приём Эстрогенов с Прогестероном предотвращает овуляторный выброс Гонадотропинов, действуя на гипоталамо-гипофизарном уровне; они также непосредственно влияют на яичники, снижая синтез собственных стероидов. 

® Низкие концентрации Эстрогенов сохраняют овуляцию, но изменяют время прохождения яйцеклетки по Фаллопиевым трубам, препятствуют её имплантации (оплодотворённой) и увеличивают слой цервикальной слизи.

Для лечения гормонально зависимого бесплодия используют импульсное введение Гонадотропинов. При непроходимости маточных труб – InVitro.

Гормональная регуляция беременности.

При оплодотворении желтое тело не деградирует (существует около 3х недель) и продолжает синтезировать Эстрогены и Прогестерон. За три недели формируется плацента, и далее именно она принимает на себя функцию синтеза стероидов. Хорион вырабатывает ХГ, который не даёт деградировать желтому телу. К 3му месяцу беременности основным органом синтеза стероидов становится плацента, и высокие концентрации стероидов тормозят выработку ХГ. Плацента может рассматриваться в качестве своеобразного эндокринного органа, который объединяет в себе возможности гипофиза, яичников, желтого тела, поскольку кроме ХГ и Эстрогенов, там синтезируется плацентарные Кортикотропин и пр. (см.выше). Функции Эстрогенов сводятся к росту ГМ клеток и для увеличения мышечной массы матки. Прогестерон ингибирует сократительную активность ГМ матки. Вместе Эстроген и Прогестерон влияют на подготовку молочных желез к лактации, вызывая рост новых железистых элементов; препятствуют началу лактации, блокируя действие Пролактина на молочные железы, а также препятствуют сбросу эндометрия для поддержания беременности. СХЕМА 2.   

Регуляция лактации.

Сигналом начала лактации служит снижение концентрации Прогестерона и Эстрогенов и снятие торможения секреции Пролактина. Пролактин участвует в процессах роста и увеличения секреторной активности молочных желез. Начало отделения молока и усиление секреторной активности молочной железы связано с нейроэндокринным рефлексом: срабатывают тактильные рецепторы соска, это вызывает выброс Окситоцина. Окситоцин воздействует на миоэпителиальные клетки и вызывает выделение молока.

ГОРМОНЫ ЖКТ.

Все эти гормоны – белковой природы!

Группа пептидов гормонов ЖКТ.

Функция этих гормонов:

® Регуляция перистальтики кишечника.

® Создание условий для переваривания пищи: регуляция активности ферментов, регуляция рН, регуляция содержания солей и воды.

® Регуляция всасывания продуктов. 

® Удаление отходов.

Отличительные особенности эндокринной системы ЖКТ.

1. Клетки диффузно рассеяны по всему ЖКТ.

2. Похожие пептиды были обнаружены в ЦНС, нервах и синапсах (в пределах ЖКТ).

В настоящее время описаны свыше 15 пептидов.

По механизму действия эти пептиды можно разбить на несколько классов:

1. Типичные гормоны: вещества синтезируются в одних клетках, выделяются во внешнюю жидкость в активном состоянии, переносятся и воздействуют на клетки-мишени. Эндокринный эффект.

2. По механизму действия схожи с нейромедиаторами, но в крови и внеклеточной жидкости находятся в неактивном состоянии.

3. Пептиды, оказывающие местный моделирующий эффект (паракринный): далее соседних клеток эффект не распространяется. 

 

Пептиды синтезируются из больших предшественников. В крови существуют во множестве форм и различаются по числу АК остатков, по биологической активности и по АК последовательности. Все пептиды можно сгруппировать в 3 семейства: 

1. Семейство Гастрина, сюда же входит Холецистокинин. Активный предшественник Гастрина содержит 34 АК (G34). Наибольшей активностью обладают фрагменты G17 и G14. Эти гормоны имеются и в ткани и в крови. Холецистокинин содержит 39 АК, в тканях есть фрагменты, содержащие 33, 13, 8 и 4 АК; в крови встречаются фрагменты 12 и 8 АК (только!). 

2. Семейство Секретина: Секретин, ЖИП и ВИП.

3. Семейство Нейропептидов: не имеют общего структурного сходства, в плазме не активны и очень коротко-живущие. Действуют через вторичные посредники.   

В ацинарных клетках поджелудочной железы обнаружены и охарактеризованы 6 типов рецепторов:

® Мускариновые холенергические рецепторы.

® Рецепторы для Гастрина и Холецистокинина.

® Рецепторы для Бомбезина.

® Рецепторы для вещества Р.

Все эти рецепторы сопряжены с Фосфолипазой С, которая усиливает распад I3H.

® Рецепторы для Секретина и ЖИП. 

® Рецепторы для ВИП.

Эти рецепторы сопряжены с АденилатЦиклазой.

Регуляция синтеза HCl в желудке.

Обеспечивается каскадным механизмом Гастрина и Гистамина. СХЕМА 1. Синтезируются обкладочными клетками. Гастрин внутрь клетки не проникает, а связывается с рецептором, который внутри клетки активирует ГистидинДеКарбоксилазу – из неё образуется Гистамин. Гистамин действует через свой гистаминовый рецептор (на мембране клетки с внешней стороны!), сопряженный с АденилатЦиклазой.

Остановить секрецию CHl можно антагонистами Гистамина. Усиливают секрецию CHl: Кофеин и Теобрамин (чай, кофе: все они увеличивают содержание цАМФ за счёт ингибирования ФосфоДиЭстеразы). СХЕМА 2.  

Выделяют 2 вида опухолей:

1. Гастриномы: увеличивается синтез Гастрина (синтез HCl).

Вместе с этой лекцией читают "1 - Качество полезных ископаемых".

2. Випома: повышенная секреция Бикарбрната (нейтрализация рН желудка).

Глюкагон и Инсулин.

Вырабатываются в a- и b-клетках поджелудочной железы. Все эти гормоны сопряжены с АденилатЦиклазой. СХЕМА 3.  

СХЕМА 4.   

Инсулин – это простой Б, состоит из 51 АК. Синтезируется из предшественника: пре – про – Инсулин (N-концевой фрагмент содержит 9 АК-остатков). СХЕМА 5. Действуют через АденилатЦиклазу, но Инсулин её ингибирует! Только клетки эпителия кишечника Инсулин-не зависимые, все остальные клетки нет!!! Диабет II типа связан с истощением белковых систем.    

Соматотропный гормон вырабатывается только во время сна.