Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита), страница 4

В то же время, согласно новым данным, весь главный комплексгистосовместимостиобъясняетпредрасположенностикЮИАтолькоу8-13%разныхотобщейиндивидоввариации[132].Этотвфактподтверждается обнаружением ряда ассоциаций для полиморфных вариантовгенов, которые расположены вне указанного комплекса и кодируют различныерегуляторные молекулы, играющие важную роль в формировании иммунногоответа [132, 224].При более подробном рассмотрении роли отдельных звеньев иммуннойсистемы, участвующих в формировании ЮИА, особого внимания заслуживает рядцитокинов (в том числе представители семейств (суперсемейств) факторов некрозаопухолей(TNF),интерлейкинов(IL),фактор,ингибирующиймиграциюмакрофагов (MIF)) и некоторых других регуляторных молекул (таких какцитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA4), нуклеарныйфактор каппа B (NF-κB), протеин-тирозиновая фосфатаза нерецепторного типа 22(PTPN22), пептидил-аргинин деиминаза 4 типа (PADI4)), а также полиморфизм ихгенов [129, 224].Суперсемейство факторов некроза опухолей включает 19 лигандов (в томчисле фактор некроза опухолей альфа (TNFα) и лимфотоксин альфа (LTα)) и 29рецепторов и выполняет в организме крайне разнообразные функции.

Известно,что все его члены обладают провоспалительной активностью, реализуемой, вчастности, посредством NF-κB [31].20Предполагается, что TNFα играет важную роль в патогенезе ЮИА [108, 129,258]. Это плейотропный цитокин, который участвует в патогенезе воспаления,контроле процессов пролиферации, дифференциации и апоптоза клеток, а также виммунном реагировании организма на различные инфекции [41, 73, 80, 129]. TNFαявляется ауто- и паракринным индуктором других провоспалительных медиаторов,включая IL1, IL6, IL8, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующийфактор, и способствует увеличению поступления лейкоцитов в очаг воспаления[87].

Кроме того, TNFα стимулирует выработку мезенхимальными клетками(синовиальными фибробластами, остеокластами, хондроцитами) матричныхметаллопротеиназ, а также подавляет образование их тканевых ингибиторов, чтоможет приводить к повреждению и разрушению тканей сустава [87, 129, 275].Убедительные данные об участии TNFα в патогенезе артрита получены наживотных моделях [87, 129]. О важной роли данного цитокина при ЮИАсвидетельствует также успешное применение ингибиторов TNFα (инфликсимаба,адалимумаба, этанерцепта) в терапии заболевания [258].

Сведения о содержанииTNFα в плазме крови и синовиальной жидкости пациентов с ЮИА противоречивы[98, 169, 233, 241, 248, 292].Ген TNFA расположен на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6p21.33 впределах главного комплекса гистосовместимости [285]. В промоторной областиданного гена, вблизи сайта начала транскрипции, описано несколько полиморфныхлокусов, среди которых замена гуанина на аденин в положении -308 (-308G>A,rs1800629) является одной из наиболее изученных [74].

Тем не менее сведения офункциональном значении данного полиморфизма и наличии ассоциацийсоответствующих вариантов с теми или иными аутоиммунными заболеваниями вотдельных этнических группах крайне противоречивы [74, 285].Другим представителем суперсемейства факторов некроза опухолей являетсяLTα (известный ранее как TNF-бета), который играет важную роль в формированиии функционировании иммунной системы. На животных моделях были полученысведения о провоспалительной активности LTα, однако механизмы, посредствомкоторых происходит реализация указанного свойства, изучены недостаточно [103,21179].Предполагается,чтоважнуюрольприэтомиграетиндукциялимфангиогенеза и молекул адгезии в эндотелиальных клетках, а также усилениевыработки хемокинов [179].

Результаты ряда исследований свидетельствуют оважной роли LTα в патогенезе артрита. Calmon-Hamaty et al. (2011) показали, чтоLTαможетвызыватьактивациюфибробластоподобныхсиновиоцитовспоследующей их пролиферацией и секрецией провоспалительных цитокинов (IL6,IL8), хемокинов и матричных металлопротеиназ [179]. В исследовании Grom et al.(1996) было установлено, что LTα экспрессируется в синовиальной оболочкепациентов с ЮИА, причем более интенсивно у детей со спондилоартритом и сполиартикулярным поражением, нежели у таковых с олигоартикулярным(пауциартикулярным) поражением или у взрослых с РА [210]. Авторами былатакже показана ассоциация LTα c формированием лимфоцитарных агрегатов всиновиальных тканях пациентов с ЮИА и РА.

Кроме того, несмотря напреобладание у большинства детей с ЮИА экспрессии TNFα над LTα, у небольшойчасти пациентов из двух указанных цитокинов определялся только LTα [210].Ген LTA расположен на коротком плече 6-й хромосомы в том же локусе(6p21.33), что и ген TNFA. В ряде исследований in vitro и in vivo было показаноналичие функционального значения для замены аденина на гуанин в положении252 первого интрона гена LTA (+252A>G, rs909253) [118, 219, 289]. Кроме того,сообщается о наличии взаимосвязи полиморфных вариантов локуса LTA rs909253с развитием или особенностями течения некоторых аутоиммунных заболеваний[289].Семейство IL1 включает 11 цитокинов, основной функцией которых являетсяконтроль провоспалительных реакций, развивающихся в ответ на повреждениетканей патоген-ассоциированными молекулярными структурами (например,продуктами бактериального или вирусного происхождения) или веществами,высвобождаемыми при повреждении клеток (например, кристаллами мочевойкислоты или аденозинтрифосфатом) [302].

В ряде исследований, в том числе наживотных моделях, было показано, что IL1 наряду с TNFα является ключевыммедиатором в патогенезе синовита и повреждения тканей сустава при артрите [129,22244]. Кроме того, считается, что IL1 занимает центральное место в формированиисистемного варианта ЮИА [244].

При рассмотрении биологических свойств IL1,как правило, подразумевают суммарную активность двух его форм: IL1 альфа и IL1бета (IL1β) [167]. IL1β является одним из наиболее изученных представителейсемействаIL1иосуществляетсвоевлияниенаиммуннуюсистемупреимущественно за счет взаимодействия с другими медиаторами [87, 105].

Так,данныйцитокинусиливаетсинтезциклооксигеназы-2,фосфолипазы-А2,индуцибельной синтазы оксида азота, тем самым стимулируя образованиепростагландина-Е2, фактора активации тромбоцитов и оксида азота [105].Показано, что инъекция низких доз IL1β вызывает у человека лихорадку,нейтрофилез, повышение уровня оксида азота, острофазовых белков, а такженекоторых цитокинов, в том числе IL6, и хемокинов. Другим важным свойствомIL1β является его способность усиливать экспрессию молекул адгезии вмезенхимальных и эндотелиальных клетках.

Таким образом, создаются условиядля развития хронического воспаления с последующим ремоделированием тканей.Крометого,IL1β,какиTNFα,подавляетпродукциюингибиторовметаллопротеиназ хондроцитами и синовиальными клетками, усиливая тем самымразрушение суставного хряща [129, 275]. Согласно результатам ряда работ, уровеньIL1β повышен в синовиальной жидкости детей с пауци- и полиартикулярнымвариантами ювенильного артрита (по критериям ACR), однако сведения осодержании указанного цитокина в сыворотке пациентов противоречивы [108,185]. О важной роли IL1β в патогенезе системного варианта ЮИА свидетельствуютданные об эффективности антагонистов IL1, в том числе IL1β, (анакинра,канакинумаб) при терапии соответствующей патологии [244, 258].Ген IL1B расположен на длинном плече 2-й хромосомы в локусе 2q14.Наличие функционального значения предполагается для нескольких полиморфныхлокусов гена IL1B, в том числе для замены цитозина на тимин в положении -511промоторной области (-511С>T, rs16944) [256, 257].

Согласно данным ряда ученых,наличие определенных вариантов полиморфного локуса rs16944 гена IL1B23ассоциировано с риском развития и/или клиническими характеристиками такихзаболеваний как РА, остеоартроз, витилиго, хотя результаты работ во многомпротиворечивы [21, 22, 54, 57, 92, 107, 154].Семейство IL2 включает 6 цитокинов, в том числе IL2 и IL21, которыепреимущественно выполняют функции факторов роста и пролиферации, а такжеучаствуют в дифференцировке клеток [161].IL2 представляет собой плейотропный цитокин, который индуцируетпролиферацию T- и B-лимфоцитов, усиливает цитолитическую активность Tклеток, несущих на своей поверхности кластер дифференцировки (СD) 8 (CD8+Tклеток), и натуральных киллеров (NK-клеток), продукцию цитокинов NK-клеткамии нейтрофилами, секрецию антител B-клетками, а также играет важную роль вдифференцировке T-хелперов, регуляторных T-клеток и CD8+T-клеток [173].Считается, что IL2 оказывает двоякое влияние на аутоиммунные процессы [254].