Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита), страница 3

Высказываетсяпредположение об участии в патогенезе ЮИА вирусов гриппа и краснухи [109,280]. Спорным остается вопрос о роли вакцинации в индукции ЮИА [109, 128].15В небольшом числе работ сообщается о возможном влиянии на развитиеЮИА некоторых социально-экономических факторов (например, проживания вгородской местности и уровня дохода в семье), особенностей перинатальногопериода (таких как гестационный возраст, рождение путем кесарева сечения,вторая оценка по шкале Апгар) и грудного вскармливания, однако эти данныетакже требуют подтверждения [109, 213, 214].ВкачествеэндогенныхфактороврискаЮИАрассматриваютсянаследственная предрасположенность, а также изменения в иммунной иэндокринной системах [129, 224, 268]. Существенные различия в соотношенииполов, а также наличие характерных пре- и постподростковых пиков дебютанекоторых вариантов ЮИА свидетельствуют о роли половых гормонов вформировании заболевания, что подтверждается данными ряда исследований [178,268].

Однако ключевое значение в патогенезе ЮИА придается генетическим ииммунологическим аспектам [129, 224, 268].1.2 Иммуногенетические основы патогенеза ювенильного идиопатическогоартритаНесмотря на отсутствие точных сведений об этиологии, в настоящее времяпринято считать, что в основе патогенеза ЮИА лежит аутоиммунное поражение,которое развивается в результате неконтролируемой активации врожденного иприобретенного иммунитета при воздействии экзогенного фактора на генетическипредрасположенный организм в момент наибольшей уязвимости, обусловленнойвозрастом,сопутствующимизаболеваниями,предшествующейантигеннойнагрузкой, травмой, гормональными изменениями, психологическим стрессом илидостижением иммунологической зрелости [268, 280].Основным патологическим процессом при ЮИА является хроническоевоспаление, локализующееся в синовиальной оболочке (при суставных формах)или имеющее мультисистемный характер (при системном ЮИА) [268, 280].Следует отметить, что для разных клинических форм ЮИА характерны16специфические патогенетические механизмы и иммунологические нарушения[239, 268, 280].Предполагается, что в основе развития олиго/полиартикулярных вариантовЮИА лежат преимущественно нарушения приобретенного иммунитета, а развитиевоспалительныхреакцийопосредованоантиген-зависимымаутоиммуннымпроцессом [280].

В качестве аутоантигенов рассматриваются аутологичныепептиды, образующиеся из компонентов суставных тканей, таких как аггрекан,фибриллин и другие [203]. Аутоантигены могут активировать аутореактивные Tхелперы (в том числе Т-хелперы 1-го типа (Th1) и 17-го типа (Th17)), что ведет кT-клеточной пролиферации, индукции врожденного иммунитета с последующейпродукцией провоспалительных и ингибированием противовоспалительныхцитокинов и развитием синовита [203, 280]. Указанные патологические реакции внорме контролируются регуляторными T-клетками, способными подавлятьфункции эффекторных T-клеток, в том числе Th1 и Th17, и обеспечиватьподдержание иммунной толерантности к аутоантигенам [85]. Считается, чторазвитие олиго/полиартикулярных вариантов ЮИА происходит вследствиесмещения баланса между эффектами аутореактивных T-хелперов и регуляторныхT-клеток в сторону первых [280].В то же время у пациентов с системным вариантом ЮИА не отмечаетсяпризнаков лимфоцитарно-опосредованного антиген-специфичного иммунногоответа [129].

В недавних исследованиях патофизиологии системного вариантаЮИА было показано, что в основе его развития лежит неконтролируемаяактивация врожденного иммунитета [30]. В частности, считается, что на раннихэтапах формирования системного варианта ЮИА неизвестный триггерный фактори сигнальные механизмы активируют преимущественно фагоциты, в том числемоноциты, макрофаги и нейтрофилы [280]. В результате аберрантной активациифагоцитов происходит усиленное высвобождение провоспалительных медиаторовс развитием мультисистемного поражения [280].Таким образом, несмотря на различия, лежащие в основе патогенезаотдельных вариантов, для ЮИА в целом характерно изменение секреции про- и17противовоспалительных медиаторов, приводящее к формированию типичнойклиническойкартинызаболевания[129,268,306].Соответствующиеиммунологические изменения обусловлены изменением экспрессии генов рядасистем, что, в свою очередь, может быть связано с наличием тех или иныхфункциональных полиморфных локусов [268, 306].Вклад генетических факторов в формирование предрасположенности к ЮИАподтверждается результатами близнецовых и семейных исследований.

По даннымPrahalad S. (2006), конкордантность монозиготных близнецов в отношении ЮИАварьирует от 25% до 40%, что свидетельствует о значительно более высоком рискеразвития заболевания для таких детей, чем в целом в популяции [225]. Анализданных национального регистра ЮИА в США показал, что не менее 80%близнецовых пар являлись монозиготными, в то время как ожидаемая их частотасоставляла только около одной трети от общего числа [225]. Кроме того, приизучении семей, в которых ЮИА страдало несколько детей, было показано, что ониконкордантны по полу, возрасту и варианту дебюта заболевания, а также похарактеру его дальнейшего течения [165, 225]. В целом риск повторного развитиязаболевания у сибсов оказался в 15-30 раз выше, чем в общей популяции [112, 225].Кроме того, хотя семейные случаи ЮИА встречаются сравнительно редко, былопоказано, что среди родственников пациентов с данным заболеванием отмечаетсязначительное повышение частоты других аутоиммунных расстройств, и наиболеечетко приведенный феномен прослеживается по линии матери [113, 224].В настоящее время принято считать, что ЮИА представляет собойкомплексныйгенетическийпризнак(«complexgenetictrait»)–термин,применяемый к заболеваниям, которые наследуются не по классическим законамМенделя и обусловлены сложным взаимодействием генетических и средовыхфакторов [224].

Согласно современным представлениям, решающую роль вформировании предрасположенности к различным заболеваниям, в том числеЮИА, играет генетическая вариабельность, или генетический полиморфизм [2, 89,207, 255, 301]. Генетический полиморфизм, под которым, как правило, понимаютменделевский признак, встречающийся в популяции по крайней мере в двух18вариантах с частотой не менее 1% для каждого, обусловлен различными мутациямии служит основой межпопуляционных, межэтнических и межиндивидуальныхразличий геномов [2, 255, 301].

Качественный генетический полиморфизмобусловлен заменами нуклеотидов (преимущественно однонуклеотидными), аколичественный ‒ изменением числа тандемных повторов [2, 255, 301]. Показано,что полиморфизм характерен практически для всех генов и может иметьфункциональное значение, т.е. обусловливать изменение экспрессии генов,количественных и/или качественных характеристик конечного продукта иприводить к формированию индивидуальных особенностей человека, в том числепредрасположенности к различным заболеваниям и ответу на лекарственныесредства [2, 255, 301].В последние годы появился целый комплекс работ, посвященных поискугенетических маркеров предрасположенности к ЮИА и его вариантам, а такжеэффективности терапии [89, 224].

Основным подходом в решении даннойпроблемы является проведение так называемых ассоциативных исследований,направленных на выявление взаимосвязи тех или иных генетических вариантов сформированием заболевания [89]. Существуют различные стратегии по выборуполиморфных локусов для исследования, например, на основе данных об ихфункциональной значимости и сведений об изменении экспрессии тех или иныхгенов при ЮИА. Кроме того, учитывая, что при некоторых аутоиммунныхфенотипах нередко выявляются общие генетические детерминанты, интереспредставляют маркеры, для которых ранее были показаны ассоциации с развитиемревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ), воспалительныхзаболеваний кишечника (ВЗК), сахарного диабета (СД) 1-го типа и так далее [132,224].Значительным успехам в обнаружении новых генетических маркеров,предположительно связанных с развитием ЮИА, способствовало широкоевнедрение в последние годы технологий полногеномного поиска ассоциаций(GWAS) [89, 132, 224].

Использование указанных подходов позволило установитьналичиеассоциацийдляполиморфныхвариантовгенов,кодирующих19поверхностные молекулы человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), а такжедля ряда других генов (не-HLA гены) [89, 132, 224].Система HLA-генов I класса (HLA-A, B и C) и II класса (HLA-DP, DQ и DR)является одной из наиболее значимых генетических областей, участвующих вформировании предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям в целом иЮИА в частности. При этом наличие взаимосвязи с развитием различныхвариантов ЮИА и с особенностями его течения показано как для аллелей I класса(например, HLA-A2 и HLA-B27), так и II класса (например, HLA-DRB1 и HLA-DP)[89, 132, 224].