Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита), страница 2

Уфы.Методология и методы исследования. При проведении исследования былииспользованы общенаучные эмпирические (наблюдение, эксперимент, сравнение,описание, измерение), теоретические (формализация, восхождение от абстрактногок конкретному) и общелогические (анализ, синтез, абстрагирование, обобщение,индукция, дедукция, аналогия, моделирование, системный подход, вероятностностатистические методы) методы, а также специальные методы (изучениелитературных источников по теме диссертации, выкопировка данных медицинскойдокументации пациентов, анкетирование индивидов контрольной группы, забор ипервичная обработка биологического материала, молекулярно-генетическиеметоды, иммуноферментный анализ, регистрация полученной информации,статистическая обработка данных).8Основные положения, выносимые на защиту:1.

Полиморфизм генов медиаторов иммунного ответа вносит существенныйвклад в формирование межиндивидуальных различий в предрасположенности кЮИА и его клиническим вариантам.2. Важную роль в реализации влияния отдельных генетических вариантов нариск развития ЮИА играют межгенные взаимодействия.3. Полиморфные варианты генов медиаторов иммунного ответа служатпредикторами тяжести течения ЮИА и эффективности его терапии.4.

Молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитиюЮИА, особенностям его течения и ответу на терапию различаются у девочек имальчиков.5. ПоказателицитокиновогопрофиляприЮИАассоциированысполиморфными вариантами генов медиаторов иммунного ответа, а также склиническими характеристиками заболевания.Степеньдостоверностииапробациярезультатов.Достоверностьполученных результатов обеспечивают следующие особенности исследования:тщательный подход к выбору темы и методов исследования на основе анализабольшого числа литературных источников; осуществление экспериментов строгосогласно научно обоснованным методикам на современном сертифицированномоборудовании с использованием качественных расходных материалов; проведениеисследования на репрезентативных выборках индивидов основной и контрольнойгрупп; применение современных статистических подходов для обработкипервичных данных и подтверждения достоверности полученных результатов.Основные результаты исследования доложены на XVI Конгрессе педиатровРоссии с международным участием (Москва, 2012), VII Научно-практическойконференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения»(Ростов-на-Дону, 2012), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR2012 (Берлин, 2012), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR2013 (Мадрид, 2013), 20-м Конгрессе Европейского общества педиатрическойревматологииPReS2013(Любляна,2013),IXМеждународной(XVIII9Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов имолодых ученых (Москва, 2014), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологовEULAR 2014 (Париж, 2014), XVIII Конгрессе педиатров России с международнымучастием (Москва, 2015), VII Съезде Российского общества медицинскихгенетиков (Санкт-Петербург, 2015), Европейской конференции по генетикечеловека ESHG 2015 (Глазго, 2015), XIX Конгрессе педиатров России cмеждународнымучастием(Москва,2016),3-ейВсероссийскойнаучно-практической конференции с международным участием «Медико-биологическиеаспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), XVIII Съезде педиатровРоссии «Актуальные проблемы педиатрии» c международным участием (Москва,2017).Личный вклад автора.

Автором были самостоятельно выполнены все этапыпо подготовке диссертации: осуществлены анализ и обобщение литературныхисточников, определены цель, задачи и методы исследования, проведенывыкопировка данных медицинской документации пациентов, анкетированиеиндивидов контрольной группы, забор и первичная обработка биологическогоматериала, экспериментальные исследования, внесение полученной информации вспециально разработанные электронные таблицы и статистическая обработкаданных с последующей интерпретацией и формулированием выводов. Автор личноучаствовал в подготовке всех публикаций по выполненной работе, в апробациирезультатов исследования, а также лично написал и оформил данную рукопись.Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, изкоторых 3 статьи – в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основныхрезультатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 191 страницемашинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками. Состоит извведения, трех глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений,списка литературы. Список литературы содержит 306 источников, из них 20отечественных и 286 иностранных авторов.10СоответствиеДиссертациядиссертациипаспорту«Молекулярно-генетическиенаучнойосновыспециальности.ювенильногоартрита»соответствует паспорту специальности 03.02.07 – генетика. В работе исследованвклад полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа в формированиепредрасположенности к ЮИА, его клиническим вариантам, особенностям течения,эффективности терапии и уровню цитокинов при данном заболевании, чтосоответствует формуле специальности и пунктам области исследований 1, 7, 17.11ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Современные представления об эпидемиологии ювенильногоидиопатического артритаЮИА ‒ это артрит неустановленной этиологии, который возникает в возрастедо 16 лет и длится более 6 недель [162]. Данное заболевание характеризуетсявыраженной клинической гетерогенностью и представляет собой группурасстройств с различным началом и последующим течением патологическогопроцесса [239].Медико-социальнаязначимостьЮИАобусловленаеговысокойраспространенностью, неуклонно прогрессирующим течением, а также раннейинвалидизацией пациентов [19]. В ряде исследований было показано, что ЮИАсопровождается значительным снижением качества жизни пациентов, нарушениемих физического и психического благополучия, в том числе в зрелом возрасте [130,131, 204, 235]. Известно, что данная патология встречается повсеместно, однакопоказатели первичной заболеваемости и распространенности существенноотличаются у представителей разных этнических групп и даже у представителейевропейской популяции колеблются от 1,6 до 23 на 100 тыс.

детей (до 16 лет) и от3,8 до 400 на 100 тыс. детей (до 16 лет) соответственно [231, 268]. Первичнаязаболеваемость и распространенность ЮА на территории Российской Федерации в2015 году составили 14,94 и 56,31 на 100 тыс. детского населения (до 14 лет) и 31,34и 132,56 на 100 тыс. подросткового населения (15-17 лет) соответственно [4, 5, 12,13]. В Республике Башкортостан первичная заболеваемость и распространенностьЮА в 2015 году достигли уровня 18,21 и 58,87 на 100 тыс. детского населения (до14 лет) и 50,26 и 165,69 на 100 тыс.

подросткового населения (15-17 лет)соответственно [4, 5, 12, 13].Разработано несколько терминов и классификаций рассматриваемойпатологии: ювенильный артрит (Международная классификация болезней Xпересмотра,1990),ювенильныйревматоидныйартрит(классификация12Американскойколлегииревматологов(ACR,1977,1986)),ювенильныйхронический артрит (классификация Европейской лиги против ревматизма, 1977)и ювенильный идиопатический артрит (классификация Международной лигиревматологических ассоциаций (ILAR, 1997, 2001)) (Рисунок 1) [18, 19, 162, 268].Примечание: РФ – ревматоидный фактор, РФ- – негативный по РФ, РФ+ – позитивный по РФ.Рисунок 1 ‒ Классификации хронического артрита у детей [18, 19, 162]Общепринятой во всем мире на сегодняшний день является классификация,разработанная ILAR и направленная на выявление однородных групп внутри ЮИАсцельюоблегченияизученияэпидемиологии,этиопатогенеза,заболевания, а также различных аспектов терапии (Рисунок 2) [40].исходов13Примечание: Ig – иммуноглобулин; IgM – иммуноглобулины класса М.Рисунок 2 ‒ Характеристика основных клинических вариантов ЮИА согласноклассификации ILAR [40]В данной классификации учитываются особенности суставного синдрома(включая число пораженных суставов в течение первых 6 месяцев болезни),14наличие или отсутствие ряда внесуставных проявлений, а также данные семейногоанамнеза.

Однако, несмотря на то что классификация ILAR помогла решитьпроблему несоответствия между европейскими и американскими критериями, онатакжерассматриваетсякакнезавершеннаяитребуетдальнейшегосовершенствования [40, 186]. В настоящее время высказывается мнение онеобходимости учета расширенного комплекса клинических характеристик (в томчисле возраста на момент установления диагноза, времени от возникновениясимптомов до установления диагноза) и лабораторных показателей (в том числеантинуклеарных антител, молекулярно-генетических маркеров и других) какважных классификационных параметров, позволяющих выделить потенциальнооднородные группы пациентов [40, 76, 134, 272].Этиология ЮИА остается до конца невыясненной, однако предполагается,что в основе развития данной патологии лежит множество эндогенных иэкзогенных факторов, различающихся в зависимости от клинического вариантазаболевания [129, 224, 268].Влиянию экзогенных факторов, таких как инфекционные агенты, социальноэкономические условия, особенности перинатального периода и раннего детства идругие, на развитие ЮИА посвящено небольшое число исследований [268].Роль различных патогенных микроорганизмов в инициации и усилениисимптоматики ЮИА активно обсуждается в течение длительного времени [109].

Внескольких работах показано, что важную роль в развитии ЮИА могут игратьстрептококковая инфекция и парвовирус B19 [72, 109, 206, 268]. Согласно даннымряда ученых, вирус Эпштейна-Барр также может рассматриваться как триггерЮИА или отдельных его вариантов, однако сведения противоречивы [109, 166]. Вкрупном исследовании шведских ученых Carlens et al. (2009) была установленаассоциация между наличием госпитализации по поводу любой инфекции (вособенности желудочно-кишечного тракта) на первом году жизни ребенка иповышением риска формирования ЮИА в дальнейшем [214].