Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений), страница 10

Терапия эндотелиальной дисфункции у беременныхУчитывая сложный этиопатогенез, находящийся до сих пор на этапеисследования, алгоритм лечения дисфункции эндотелия также до конца не54сформулирован. При эндотелиальной дисфункции повышается продукцияцитокинов воспаления, вазоконстрикторов и протромботических медиаторов,снижаетсяпродукциявазодилататоров.Терапевтическоевоздействиепридисфункции эндотелия должно быть направлено на ограничение действия иликомпенсацию недостатка тех или иных эндотелиальных медиаторов с цельювосстановления гомеостаза сосудистой системы [92].

Особую сложностьпредставляеткоррекциянарушенияфункцииэндотелияубеременных,требующая использования только тех средств, которые разрешены к применениюво время гестации.Немаловажную роль в терапии эндотелиальной дисфункции у беременныхследует отвести антиагрегантам. Функционирование фетоплацентарной системысопряжено с повышением коагуляционного потенциала [14; 33; 47; 55; 133; 164;167; 174; 189]. Данную особенность механизма адаптации гемостаза убеременныхследуетрассматриватькакпредикторразвитияразличныхгестационных осложнений [22; 44; 132]. Ацетилсалициловая кислота обладаетантиагрегантнымсвойствомзасчетдеактивациициклооксигеназы,участвующующей в биосинтезе простогландинов из арахидоновой кислоты.

Врезультате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образованиетромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действие,что приводит к снижению протромбогенного потенциала клеточного звенакоагуляции [132]. Кроме этого, ацетилсалициловая кислота в низких дозахснижает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), подавляяактивность тромбоцитов и блокируя синтез простагландина E2, обладающегопроангиогенным эффектом [151; 180].

По данным литературы, прием аспирина втерапевтических дозах уменьшает десквамацию эндотелия и количествоциркулирующихДЭКвпериферическойкрови[48].Такимобразом,ацетилсалициловая кислота, выступая ингибитором агрегации тромбоцитов,создает протекцию для эндотелиальных клеток, снижая концентрацию в плазмекрови индуктора эндотелиальной дисфункции тромбоксана А.Применение55ацетилсалициловой кислоты не рекромендовано в I и III триместрах беременности[23].Препаратом выбора у беременных, обладающим кроме антагрегантного иангиопротекторным свойством, может являться дипиридамол. Этот препаратблокирует адгезию тромбоцитов к стенке сосуда, а также стимулирует секрециюэндотелием простациклина. Помимо этого, дипиридамол ингибирует экспрессиюцитокинов воспаления, инициирующих развитие эндотелиальной дисфункции[88].

Этот препарат оказывает влияние также на сосудистую стенку: посредствомподавления фосфодиэстеразы способствует накоплению цАМФ и цГМФ,потенцируя вазодилатирующий эффект NO и простациклина. Дипиридамол такжеспособствует увеличению секреции активатора плазминогена (tPA), занимающеговажноеместовпатогенезеэндотелиальнойдисфункции.Сочетаниеантиагрегантного и вазодилатирующего эффекта дипиридамола улучшаетперфузию, профилактируя гипоксию тканей [117]. Комбинированное действие насосудистую стенку и тромбоциты позволяет рассматривать дипиридамол, какпрепаратпатогентическоговоздействияпридисфункцииэндотелия.Использование дипиридамола разрешено на любом сроке беременности [23].К наиболее безопасным и эффективным препаратам, вляющим на гемостазиуспешно применяемым у беременных, относяттакже низкомолекулярныегепарины (НМГ). Антикоагулянтная терапия снижает тромботический потенциал,моделирует реологию крови, способствуя оптимизации кровообращения вмикоциркуляторном русле не только в системном, но и в маточно-плацентарномкровотоке [14].

Следует отметить, что в сравнении с гепарином НМГ обладаютменьшей афинностью к белкам плазмы, что улучшает их биодоступность [26].Спектр возможностей НМГ не ограничивается антикоагулянтными свойствами.НМГ обладают противовоспалительным эффектом в сосудистой стенке вусловиях тромбоза: повышают сывороточный TNF-α-связывающий протеин I иподавляют системное воспаление, ингибируют продукцию TNF-α [142]. Поданным литературы, гепарины уменьшают апоптоз эндотелиоцитов и числоциркулирующихДЭКчерезактивациюNO-синтазы,котораяобладает56антиапоптическим эффектом [48]. В акушерской практике разрешены киспользованию и наиболее часто применяются низкомолекулярные гепариныпервого (надропарин кальция, далтепарин, эноксапарин) и второго (бемипариннатрия) поколения [132].Следуетупомянутьосравнительноновойгруппеестественныхантикоагулянтов, обладающих эндотелиопротекторным свойствами.

Сулодексидполучают из экстракта слизистой оболочки тонкого кишечника свиней.Приемуществомданногопрепаратапередгепаринамиявляетсяегокомплаентность: применение сулодексида возможно как парентеральным, так иэнтеральным путем, что существенно при сегодняшней тенденции к расширениюпоказанийдляпримененияэтихпрепаратов.Антикоагулянтныйэффектсулодексида заключается в подавлении активированного Х фактора свертывания,усилении синтеза простациклина, снижении концентрации фибриногена в плазме,а также снижения активности PAI I [23].

Ангиопротекторный эффект сулодексидаопределяется возможностью восстанавливать отрицательный заряд пор базальноймембраны эндотелия, нормализуя транспортную функцию эндотелия. Препаратобладает высокой тропностью к эндотелию сосудов: около 90% его адсорбируетсяв интиме сосудов [7]. Сулодексид разрешен к применению во II и III триместрахбеременности [23].Важной лекарственной группой, обладающей эндотелиопротекторнымисвойствами,являютсягипотензивныепрепараты.Изнихразрешеныкприменению во время беременности антагонисты кальция. По данныммногочисленныхисточниковэндотелийзависимуюэтивазодилатациюлекарственныезасчетсредстваувеличениявлияютнасекрецииэндотелиоцитами оксида азота, снижают активность ЭТ и ангиотензина в гладкоймускулатуре сосудов, потенциуют вазодилатирующий эффект NO, тормозяттранспорт ионов Са2+ через L-каналы клеточной мембраны, тормозят агрегациютромбоцитов, снижают экспрессию молекул адгезии лейкоцитов [74].

Кроме того,в эксперименте доказано, что эти препараты влияют на экспрессию генов57эндотелиальнойNO-синтазы,увеличиваяеёуровень[159].Применениеантагонистов кальция возможно во время беременности под контролем врача [23].Еще одно широко обсуждаемое направление в превентивной терапииэндотелиальнойдисфункции–гормонотерапия.Вмногочисленныхисследованиях доказан протективный эффект женских половых гормонов наэндотелий.В эксперименте на животных эндотелиальная дисфункцияразвивалась при снижении концентрации эстрогенов в плазме крови [8; 144].Положительный эффект эстрогенов на интиму сосудов объясняется коррекциейлипидного спектра крови за счет снижения ЛПНП и увеличения ЛПВП [137],изменения реактивности сосудов, повышения активности NO-синтазы, чтоположительно влияет на базальный уровень NO в плазме крови [155].

Однакоследует отметить, прием эстрогенов во время беременности не рекомендован [23],что позволяет применять данную терапию только в преконцепционный период.Другим половым гормоном, обладающим ангиопротективным свойством и,что важно, рекомендованным во время беременности, является прогестерон. Поданным литературы, в эндотелии обнаружены рецепторы к прогестерону [96]. Оноказывает релаксирующее, спазмолитическое действие на гладкую мускулатурусосудистой стенки, вызывая вазодилатацию.

Применеие препаратов прогестеронатормозит экспрессию эндотелина-1, ФНОα и увеличивает экспрессию VEGF и егорецептора-2 (VEGFR-2), снижает содержание интерлейкина-8 и циклооксигеназы,способствующей экспрессии простагландина E2 [153]. Важным компонентомпатогенетической модели эндотелиальной дисфункции является воспаление.Провоспалительныемедиаторыповышаютэкспрессиюмолекуладгезиилейкоцитов в стенке сосуда, а также изменяют проницаемость эндотелия [98].Воспаление изменяет молекулярную структуру гликокаликса, стимулируядесквамацию эндотелиоцитов и появление их в периферической крови [39].Прогестеронявляется мощным иммуносупрессором, влияющим на системупровоспалительныхцитокинов,выступаяодним из основныхгормонов,воздействующим на синтез прогестерониндуцированного блокирующего фактора(PIBF), который ингибирует активность Т-хелперов I типа, продуцирующих58провоспалительные цитокины (TNFα, IL2, IL12, IFNγ и др.) [13; 93].

Кроме того, впреимплантационный период прогестерон повышает в эндометрии уровеньмедиаторов, участвующих в патогенезе эндотелиальной дисфункции: PAI-1, TF,ЭТ-1[128].препаратам,Вышеуказанныеобладающимданныепозволяютотнестиэндотелиопротекторнымипрогестеронсвойствамии,кчтопринципиально, рекомендованным к применению у беременных.Препараты полиненасыщенных жирных кислот (эйконол, рыбий жир,омега-3, масло из семян льна и т.п.) также относятся к эндотелиопртекторам.

Этивещества оказывают влияние на метаболизм арахидоновой кислоты, что изменяетбаланстромбокса-простациклиновойпростагландинов.Крометого,системы,ониувеличиваяоказываютуровеньантитромботическоеипротививоспалительное воздействие [91]. Эйкозапентаеновая кислота ингибирует5-липооксигеназу, что снижает синтез лейкотриенов, а также ингибируетциклооксигеназу,уменьшаяуровеньпростагландинов,тромбоксана,интерлейкина β и TNFα. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислотыуменьшают уровень цитокинов, фактора роста эндотлиальных клеток (VEGF) имолекуладгезии,полиненасыщенныхизменяютжирныхуровеньметаллопротеиназкислот разрешен[103].к применениювоПриемвремябеременности [23].АнтиоксидантыЕ,(витаминыС)способныулучшатьсостояниеэндотелиоцитов за счет влияния на продукты окислительного стресса [121].Прием антиоксидантов способствует коррекции функции эндотелия за счетснижениядеградацииоксидаазота.Предполагается,чтовитаминысантиоксидантным потенциалом могут иметь положительный терапевтическийэффект при назначении беременным из групп риска развития преэклампсии.

Наоснове допплеровского исследования маточных артерий в группе пациенток,принимавших витамины Е и С риск развития преэклампсии был в 2 раза ниже,чем в группе приема плацебо, при этом назначение витаминов было связано сулучшениемфункцииэндотелияименьшейстепеньювыраженностиплацентарной дисфункции [67]. Однако, специалисты из Университетского59медицинского центра Роттердама (Нидерланды) продемонстрировали, что приемвитамина Е во время беременности может стать причиной возникновения уноворожденныхзаболеванийсердечно-сосудистойсистемы.Исследованиепоказало, что у детей, матери которых в течение первых 2-х месяцевбеременности принимали более 14,9 мг витамина Е в сутки, в 9 раз чащевыявлялись органические и функциональные нарушения сердца. Кроме того,применение витамина С во время беременности повышалориск развитияпреждевременных родов [125].Таким образом, терапия эндотелиальной дисфункции у беременныхвключает большой спектр препаратов, оказывающих воздействие на различныезвенья сложного патогенеза рассматриваемой патологии.

Целью выборапрепаратов во время беременности является совмещение эффективности ибезопасности с исключением или сокращением случаев полипрогмазии. В этомсвете представляется необходимым изменение приоритетов фармакологическойкоррекции от «акушерской агрессии» в сторону превентивной базовой помощи,исходя из основного принципа медицины – обеспечения безопасности для материи ребенка [125].