Автореферат (Прогностическое значение изменения окислительного статуса для течения АНЦА-ассоциированных васкулитов)

На правах рукописиШЕРИМОВА АИДА ЕРЖАНОВНАПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГОСТАТУСА ДЛЯ ТЕЧЕНИЯ АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫХ ВАСКУЛИТОВ14.01.04 –Внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква-2018Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Факультетафундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственныйуниверситет имени М.В. Ломоносова»Научный руководитель:Доктор медицинских наук,профессор,академик РАНОфициальные оппоненты:Мухин Николай АлексеевичПрофессор кафедры клиническойфармакологиии терапии ФГБОУ ДПО«Российскаямедицинская академиянепрерывногопрофессионального образования»Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации,доктор медицинских наук,профессорГиляревский Сергей РуджеровичВедущий научный сотрудникФГБНУ «Научноисследовательский институтревматологии им.

В.А.Насоновой»Российской академиимедицинских наук,доктор медицинских наукБекетова Татьяна ВалентиновнаВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Российский национальный исследовательскиймедицинскийуниверситетимениН.И.Пирогова»Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииЗащита состоится « »____________2018 года в _______ часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» (117292, г.

Москва, ул. Вавилова, д.61; ГБУЗГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).Автореферат разослан « » ___________ 2018 года.Ученый секретарь диссертационногосовета,доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Гайрат Калуевич2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияСистемные васкулиты ассоциированные с антителами к цитоплазменейтрофилов (ААВ) относятся к разряду сложных междисплинарных проблеммедицины.

Сложность патогенетических механизмов, гетерогенностьиммунологических форм и полиморфность клинических проявлений,определяют тяжесть течения, плохой прогноз и высокую смертность, а такжетрудности в выборе терапии. В связи с этим прогнозировать течениезаболевания крайне трудно. В группу ААВ входятгранулематоз сполиангиитом (болезнь Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА),эозинофильный гранулематозный васкулит с полиангиитом (ЭГПА) (БекетоваТ.В., 2012; Моисеев С.В., 2014; Jennette J.C. et al., 2013).Главная мишень аутоиммунного ответа при ААВ - нейтрофилы (WitkoSarsat V.

et al., 2009; Hao J. Et al., 2013). В результате повреждения нейтрофиловвозможно за счет образования антител к миелопероксидазе - одного изключевых активаторов окислительного стресса, страдает и их радикалпродуцирующая функция (D'Autréaux B. et al., 2007).Генерация активных форм кислорода или азота (АФК или АФА) играетрешающую роль в жизненном цикле полиморфноядерного нейтрофила.Благодаря своей высокой реактивности, эти соединения работают какантимикробные факторы, а также могут модулировать иммунный ответ.Окислительного стресс нейтрофилов проявляется респираторным взрывом.Открытый в 2004 г.

механизм антимикробного действия нейтрофилов –формирование в результате нетоза нейтрофильных внеклеточных ловушек(НВЛ) состоящих из ДНК, гистонов и белков с антимикробной активностью,участвует в воспалительных и аутоиммунных процессах. (Brinkmann V. et al.,2004). Генерация АФК играет решающую роль в формировании НВЛ. С другойже стороны, большое число свободных радикалов в свою очередь могутучаствовать в развитии вторичного воспаления, как это хорошопродемонстрировано при таких заболеваниях как сахарный диабет,атеросклероз (Pitocco D. et al., 2013).При этих заболеваниях показана неблагоприятная роль продуктовокисления липидов и белков в повреждении сосудистой стенки из-за развитиявторичного воспаления, инициированного окислительным стрессом, что играетважную патогенетическую роль в развитии сосудистых катастроф.Таким образом, можно предположить, что первичное повреждениенейтрофилов при ААВ существенным образом меняет функцию нейтрофилов,что может приводить, в том числе, и к глубоким нарушениям окислительногостатуса, способного, в свою очередь, самостоятельно повреждать сосудистуюстенку и поддерживать воспалительные процессы.

Вместе с тем глубинаокислительного стресса определяется и состоянием антиоксидантнойактивности плазмы крови и степенью окислительной модификации альбумина3– основной мишени АФК в крови. Изменение третичной формы альбумина врезультате окисления может изменять его транспортную функцию, что вконечном итоге может влиять на результаты лечения. Стабильностьокислительно-восстановительных процессов прогностическиважна длядостижения ремиссии заболевания. В связи с этим, очевидна целесообразностькомплексной оценки функционального статуса нейтрофилов путем изучения ихсуммарной активности.Одним из надежных методов ее оценки является хемилюминисценция,активированнаяразличнымистимулами,позволяющаяпроизводитькомплексную оценку нарушений окислительного статуса.Цель исследования: изучить роль нарушении окислительного статуса впатогенезеАНЦА-ассоциированныхваскулитовиуточнитьегопрогностическую значимость для течения заболевания.Задачи исследования1.

Оценить радикал-продуцирующую способность нейтрофилов у больныхААВ и СД 2 типа.2. Определить значимость окисленной модификации альбумина для уточнениястепени окислительного стресса при ААВ.3. Изучить антиоксидантную активность при ААВ и СД 2 типа.4. Сопоставить показатели окислительного стресса с особенностямиклинической картины ААВ.5. Изучить вклад внутри и внеклеточной радикал - продуцирующейспособности нейтрофила в нарушение окислительного статуса и прогноз длятечения заболевания.Научная новизнаВпервые в рамках одного исследования на основе новыххемилюминесцентных методик произведена комплексная оценка показателейокислительного стресса у пациентов с ААВ: функциональной активностиглавного источника свободных радикалов крови — нейтрофильныхгранулоцитов; антиоксидантной системы плазмы крови; окислительноймодификации сывороточного альбумина.Впервые оценен вклад внутри и внеклеточной продукции свободныхрадикалов нейтрофилами в формирование клинической картины заболевания.На основе сравнительного анализа окислительного статуса у больныхААВ и СД 2 типа впервые продемонстрировано определяющее значениепервичного повреждения нейтрофилов и потери их функции в патогенезе иформировании особенностей клинической картины заболевания.Впервые в качестве предикторов наряду с клинико-лабораторнымипризнаками использованы данные математического моделирования функциинейтрофилов, что позволило уточнить прогноз ААВ и выявить больных с4наиболее неблагоприятным течением болезни, развитиемизменений и высоким риском вторичных инфекций.необратимыхПрактическая значимостьПоказатели окислительного стресса в практике позволяют уточнитьстепень повреждения сосудов и выраженность воспалительных реакций, чтопозволяет более точно определить прогноз течения ААВ.Больные с дефектом внутриклеточной радикал-продуцирующейактивности нейтрофила имеют высокий риск развития вторичной инфекций ивозможно нуждаются в превентивном лечении антибактериальнымипрепаратами.Степень нарушения окислительных реакций и антиоксидантнаяактивность являются демонстрацией глубины нарушения патологическихпроцессов, но не является специфичными, поэтому могут быть применены дляпрогнозирования течения других заболеваний.Положения, выносимые на защиту1.

Собственная и стимулированная радикал-продуцирующая способностьнейтрофилов у больных ААВ повышена по сравнению с группой здоровыхдоноров и больных СД 2 типа.2. Повышение доли окисленного альбумина у пациентов с ААВ посравнению с группой здоровых доноров и СД 2 типа свидетельствует о ролисистемного окислительного стресса, затрагивающего белковое звено.3. Антиоксидантная активность у больных ААВ выше антиоксидантнойактивности здоровых доноров и ниже, чем у больных СД 2 типа.4. Показатели нарушения окислительного статуса ассоциируются склиническими особенностями ААВ.5. Математическое моделирование функции нейтрофилов демонстрируетважное предикторное значение нарушения окислительного статуса для теченияААВ.Внедрение результатов работы в практикуРезультаты исследования используются в работе терапевтического,нефрологического и ревматологического отделений Университетскойклинической больницы № 3 Первого МГМУ им.

И.М. Сеченова; внедрены впрактику преподавания курса внутренних болезней студентам Факультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и Первого МГМУим. И.М. Сеченова.Апробация работыАпробация диссертационной работы проведена 27 июня 2017 года насовместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова икафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии ПервогоМГМУ имени И.М. Сеченова. Материалы диссертации были представлены на5конференциях: «Ломоносов - 2016» (Москва 2016 г.), «SCIENCE4HEALTH–2016» (Москва, 2016 г.)ПубликацииПо теме диссертации опубликованы 3 печатные работы в отечественныхизданиях, в том числе в журналах, включенных в перечень ВАК.Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования: от постановки задач, их теоретической и практическойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедренияв практику.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 86 страницах печатного текста и состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов ипрактических рекомендаций, содержит 9 рисунков и 15 таблиц.