Диссертация (Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ»На правах рукописиТИТОВА АЛЕКСАНДРА РОМАНОВНАИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХПРЕПАРАТОВ У ДЕТЕЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА НАЦИОНАЛЬНОЙБАЗЫ СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ14.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорЗырянов Сергей КенсариновичМОСКВА20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………..5ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………….141.1 Фармаконадзор……………………………………………………….141.1.1Фармаконадзор в мире……………………………………………...151.1.2 Фармаконадзор в России…………………………………………...171.2 Методы фармаконадзора в пострегистрационном периоде ………201.2.1 Метод спонтанных сообщений…………………………………….211.3 Безопасность лекарственных препаратов у детей..............................241.3.1 Особенности нежелательных реакций лекарственныхпрепаратов у детей………………………………………………………...241.3.2 Частота, структура нежелательных реакций лекарственныхпрепаратов у детей………………………………………………………...271.4 Применение лекарственных препаратов «off-label»……………….301.4.1 Определение, классификация……………………………………...301.4.2 Законодательная база ………………………………………………311.4.3 Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов удетей ……………………………………………………………………..33ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………..40ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………….443.1 Общая характеристика анализируемых спонтанныхсообщений…………………………………………………………………443.1.1 Критерии серьезности нежелательных реакций в спонтанныхсообщениях………………………………………………………………...453.1.2 Структура спонтанных сообщений по гендерному ивозрастному признаку…………………………………………………….463.1.3 Структура спонтанных сообщений по виду оказаниямедицинской помощи……………………………………………………..3.1.4 Структура спонтанных сообщений по географическим регионам483Российской Федерации, из которых они получены ……………………503.2 Структура серьезных нежелательных реакций у детей ……………513.2.1 Предвиденность/непредвиденность серьезных нежелательныхреакций у детей……………………………………………………………513.2.2 Анализ роли различных групп лекарственных препаратов вразвитии серьезных нежелательных реакций у детей…………………..543.2.3 Анализ распределения серьезных нежелательных реакций посистемно-органным классам……………………………………………...593.2.4 Анализ структуры нежелательных реакций с летальнымисходом……………………………………………………………….........663.3 Анализ спонтанных сообщений с выявленными «off-label»назначениями подозреваемых лекарственных препаратов……………723.3.1 Общая характеристика «off-label» назначений лекарственныхпрепаратов…………………………………………………………………723.3.2 Анализ распределения подозреваемых лекарственныхпрепаратов, назначенных «off-label», согласно анатомо-терапевтикохимической классификации………………………………………………763.3.3 Анализ видов «off-label» назначений лекарственных препаратов.793.3.3.1 Назначение лекарственных препаратов понезарегистрированным показаниям……………………………………...803.3.3.2 Использование лекарственного препарата при наличиипротивопоказаний к его применению……………………………………823.3.3.3 Использование лекарственных препаратов в возрасте,официально не разрешенном в инструкции……………………………..853.3.3.4 Применение лекарственных препаратов с нарушениемрекомендуемых дозировок и кратности введения………………………893.3.3.5 Нарушение пути введения лекарственного препарата ицелостности неделимой лекарственной формы…………………………3.3.3.6 Использование лекарственного препарата без924рекомендованного предварительного введения пробной дозы………...943.3.4 «Off-label» назначения лекарственных препаратов какнепосредственный триггер развития нежелательных реакций………...953.4 Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезныхнежелательных реакциях у детей за 2012 и 2015 года …………………97ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………...1014.1 Серьезные нежелательные реакции при применениилекарственных препаратов у детей………………………………………1014.2 Применение лекарственных препаратов у детей «внеинструкции»……………………………………………………………….107ВЫВОДЫ…………………………………………………………………..116ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………….118ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………….120СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ………...121СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………...1235ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияНи один лекарственный препарат (ЛП) не является полностью безопасным иимеет определенные риски развития нежелательных реакций (НР) [48].

Ошибочнополагать, что лекарственные препараты, прошедшие регистрацию и одобренныерегуляторными органами к использованию в широкой клинической практике, доконца изучены, и их профиль эффективности и безопасности полностью отраженвинструкциипомедицинскомуприменению.Вдорегистрационных клинических исследованиях (КИ)действительности,впринимает участиеограниченное количество «рафинированных» пациентов, полностью подошедшихпод строгие критерии отбора, проводятся такие испытанияв определенныесжатые сроки. Как правило, в подобных исследованиях редко принимают участиепожилые люди, беременные женщины и дети [1].

В связи с этим очевидно, чтовыявление редких серьезных нежелательных реакций в ходе клиническихисследований не всегда возможно. Действительно, статистические законысвидетельствуют,чтодлярегистрациисерьезныхпобочныхэффектов,встречающихся с частотой 1 на 10 тысяч, исследование необходимо провести на30 тысячах больных, а регистрация ЛП проводится после клинических испытанийс участием гораздо меньшего количества пациентов (3 – 4 тысячи) [21;33].

Вотпочему, после выхода препарата на рынок необходимо продолжать мониторингего переносимости и безопасности, что обеспечивается функционированиемсистемы фармаконадзора (ФН).Дети в отношении фармакотерапии относятся к одной из наиболее уязвимойкатегории пациентов. По данным Ассоциации организаций по клиническимисследованиям 2011 года, более 50% лекарственных средств (ЛС) в педиатрииназначается нерационально. При этом каждая десятая детская госпитализация вРоссии обусловлена побочным действием ЛП [10]. Сегодня для того, чтобыназначить безопасную и рациональную фармакотерапию необходимо приниматьво внимание целый ряд критериев, опираться на соотношение «польза/риск» ЛП6для конкретного пациента, основываться на знаниях, полученных в ходекачественныхклиническихисследований.Однако,поэтическимиэкономическим причинам клинические исследования ЛП с участием детейпроводятся редко [12].

Кроме того, серьезной проблемой медицины и фармацииявляется отсутствие для некоторых медикаментовлекарственных форм,разработанных специально для детей [8].Дефицит лекарственных препаратов, разрешенных к использованию умаленьких пациентов, вынуждает практикующих врачей педиатров рисковать,прибегая к практике использования ЛС с нарушением предписаний официальноразрешенных инструкций, обозначаемому термином «off-label drug use».Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),для 75% детских заболеваний на сегодняшний день нет специальныхпедиатрических ЛС [12], а три четверти ЛС, применяемых для лечения детей вСоединенных Штатах Америки (США), не были изучены в педиатрических КИ и,следовательно, не одобрены к применению в рутинной практике врачейпедиатров [14].

Исследования, проведенные в европейских странах, показали, что1/3 госпитализированных детей и до 90% новорожденных пациентов получаютмедикаменты не в соответствии с инструкцией [94]. При этом, многие авторыотмечают, что с подобным применением ЛС чаще связано развитие НР, которые вбольшинстве случаев требуют дополнительной медикаментозной коррекции, аиногда могут приводить к серьезным нарушениям здоровья, инвалидизации,длительной госпитализации или даже смерти детей [72; 168; 175].Во многих зарубежных странах к проблеме безопасности фармакотерапиидавно относятся с особым вниманием. Созданы и функционируют базы данных оНР, источником информации о которых являются спонтанные сообщения (СС)(Vigibase, Eudravigilance и др.).

Однако известно, что НР могут различаться ужителей разных стран и регионов ввиду демографических и генетическихособенностей популяции, а также из-за специфики производства препаратов. Всеэто не позволяет в полной мере экстраполировать имеющиеся зарубежные данныена отечественную популяцию детей [21;33]. А в отечественной литературе7статистические материалы в данной области ограничены.

Согласно доступнымсведениям частота «off-label» назначений в педиатрическом стационаре г.Смоленска составила 54% [40], а по данным исследования Костылевой М.Н.,проведенного на базе Российской детской клинической больницы (РДКБ), наподобное использование ЛП пришлось 20,8% назначений ЛП [21].В нашей стране функционирует компьютерная национальная база данныхСС о НР – подсистема «Фармаконадзор» автоматизированной информационнойсистемы (АИС) Росздравнадзора. В условиях ограниченных отечественныхданных о НР, возникающих у детей, в том числе при использовании ЛП «offlabel», анализ этой базы приобретает особую актуальность и позволяет получитьне только ценные сведения о безопасности ЛП при их применении в широкойклинической практике в целом, но и исследовать проблему применения ЛП «offlabel» [52].Степень научной разработанности темыВопросам безопасности применения лекартсвенных препаратов у детейпосвящены научные работы многих ведущих российских и зарубежных ученых(Постников С.С., Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Лепахин В.К., Романов Б.К.Грацианская А.Н., Костылева М.Н, Колбин А.С., Шабалов Н.П., Рачина С.А.,Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Андреева И.В., Smith R.M., Gallagher R.M., KhanL.M., Blake K.V, Aagaard L., Neubert A., Clavenna A., Aldea A., Damien S., Rosli R.,Williamson P.R., Ferrajolo C., Carnovale C., Rashed A.N., Bonati M.).

Однако, числоросссийских исследований, затрагивающих проблему развития нежелательныереакции вследствие применения ЛП «off-label» как самостоятельного объектаизучения, ограничено (Зырянов С.К., Костылева М.Н., Кутехова Г.В.). В тожевремя, исследования безопасности назначений медикаментов «вне инструкции» впедиатрической популяции пациентов широко представлены зарубежнымиавторами (Palmaro A., Knopf H., Corny J., Saiyed M.M., Neubert A., Bellis J.R.