Отзыв официального оппонента (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 2

Исследование биологической активности 1п игг0 проводилась с использованием современных биофизических и биохимических методик, совокупность которых позволяет охарактеризовать противовирусную активность тетразолильных аналогов некоторых природных аминокислот, а также противоопухолевую активность производных тетразолилуксуных кислот, координированных с ионами Рт(11), Рс1(11). Глава 3 связана с оптимизацией условий, разработкой более экономичных и безопасных способов получения, изучения биологической активности: а) тетразол-1-ил-, тетразол-5-илуксусных кислот и их производных этиловых эфиров и амидов; тетразольных аналогов аминокислот. Азидированием н-пропиловых эфиров (2Я)- и (2К)-2-11(9Н-флуорен-9- илметокси)карбонил1амино)-3-(4-аминофенил)пропионовой кислот и серией последующих химических превращений автору впервые удалось получить новые тетразолильные производные Ь- и В-фенилаланина, которые могут быть использованы для синтеза пептидомиметиков и других практически важных соединений.

Для полученных тетразолильных аналогов аминокислот была исследована противовирусная активность в отношении вируса гриппа Н1М!. Установлено, что все полученные тетразолильные аналоги аминокислот проявляют противовирусную активность и низкую токсичность. Наибольшим индексом селективпости относительно данного штамма обладает (2Я)-5-(бензилокси)-5-оксо-2-(18-тетразол-1-ил)пентановая кисло- б) тетразолсодержащих комплексов Рд(П) и Р1(П). Диссертантом показано, что такие тра ив-комплексы удобно получать прямым взаимодействием тетразолилуксусных кислот и их производных с солями Р1(П) и Рд(П) в 1М растворе соляной кислоты с добавлением этилового или метилового спиртов.

Природа спирта, а также его относительное количество существенно влияют на процесс комплексообразования. Так, в случае добавления этанола к реакционной смеси, этерификация наблюдается уже при 5% (ичко), в отличие от метанола, для которого этерификация наступает лишь при увеличении концентрации до 50%. Согласно данным РСА„все исследованные соединения имеют молекулярное строение, транс-расположение лигандов в координационной сфере и типичное плоскоквадратное окружение атомов платины (И) и палл адия (П). Данные рентгеновской дифракции показывают, что в полученных комплексах в координации с центрами Рд (П) и Рг(П) участвуют исключительно наиболее основные Х(4)-атомы тетразолильных фрагментов, что является наиболее характерным для Х-замещенных тетразолов способом координации. Заслуживает внимание и сопоставление термограмм тетразолсодержащих лигандов и их комплексов свидетельствующее о том, что комплексообразование способствует повышению термической ус~ойчивос~и тетразольных прои~водн~х.

Строение и состав всех полученных соединений доказаны комплексом физико-химических методов 1~Н„~~С( Н) ЯМР- и ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ моиокристаллов, синхронный термический анализ, элементный анализ, масс-спектрометрия высокого разрешения. Эффективность взаимодействия полученных тетразолсодержащнх комплексов с ДНК и бычьим сывороточным альбумином (БСА) была изучена теоретическими и экспериментальными методами и пгго, такими как УФ- спектроско пня, сне ктроскопия кругового дихроизма, вискозиметрия, электрофорез, термическая денатурация ДНК, флуоресцентная спектроскопия и молекулярный докинг.

Установлено, что взаимодействие данных комплексов с ДНК может осуществляться путем связывания по малой борозде ДНК, а с БСА по аминокислотному остатку Тгр-213. Оценка противоопухолевой активности тетразолсодержащих комплексов Рг111) и Рд(П) гп пгп~ показала, что они могут быть перспективными цитостатиками. Выводы по диссертационной работе полностью отражают решение поставленных задач. Достоинства и недостатки в содержании и оформлении диссертации Достоинство диссертационной работы, выполненной Протас А.В., заключается в получении и обработке большого массива экспериментальных данных и формировании широкого диапазона навыков по синтезу, выделению и очистке биолог ически активных соединений, установлению их строения на базе тетразолилуксусных кислот и их производных, в том числе комплексов ионов Рг(11), Рг1(П) с тетразол-1-ил- и тетразол-5-илуксусными кислотами, их эфирами и амидами; по скрининговым испытаниям противовирусной и антипролиферативной активности в отношении вируса гриппа А Н1М1, рака молочной железы МСГ-7, карциномы толстой кишки НТ-29, карциномы молочной железы МОЛ-МВ-231 и неопухолевых клеточных линий КС-124.

В диссертационной работе и автореферате использована научная терминология. они написаны хорошим литературным языком, дополнены иллюстративным материалом в виде схем реакций, рисунков и таблиц, Выводы, приведенные в тексте диссертации и автореферате, совпадают. Вместе с тем, при рассмотрении работы возникли следующие вопросы и замечаниян 1. Для многих веществ (1-5, 9, 10, 12, 13, 15-17, 19) в экспериментальной части, обсуждении результатов и автореферате диссертации приведены разные выходы, причем в ряде случаев отличия достигают 20%. Например, соединение 2 согласно экспериментальной части получено с выходом 68%, обсуждению результатов (в диссертации этого заголовка нет) — 75%, в автореферате же приведен выход в 88%, 2.

В экспериментальной части (стр. б2) отсутствует описание веществ 18- 3. Во введении (стр. 9) соискатель утверждает, что ссбыл предложен вероятный механизм данного процесса ~рацемизации1, включающий образование циклических интермедиатов». Тем не менее, в обсуждении результатов (стр. 88) обнаруживается лишь предположение об «образовании гетероциклическнх интермедиатов» без приведения их структуры, а также самого механизма рацемизации. 4. В тексте диссертации (стр. 88) после заявления об исследовании противовирус ной активности тетразолильных аналогов аминокислот отсутствует обсуждение полученных результатов, хотя в автореферате (стр.8) эти результаты приведены в таблице 2. 5.

Зарегистрированные противоопухолевые лекарственные препараты платины обычно являются цис-изомерами. В связи с этим не понятно почему диссертант не пытался синтезировать цис-аналоги исследуемых комплексов тем более, что в литературном обзоре синтез подобных соединений приведен.

6, При обсуждении структурных особенностей комплексов (стр. 94) соискатель говорит о том, что «координация приводит к незначительным изменениям химических сдвигов протонов и атомов углерода в спектрах ЯМР». Однако координация протекает с участием в первую очередь атомов азота тетразольного цикла. Возможно, имело бы смысл зарегистрировать спектры ЯМР Х полученных соединений? 7. Обсуждаемая диссертация не лишена недочетов в оформлении. В тексте присутствуют опечатки (стр.

6„8, 16, 35, 45, 49, 50, 66, 78, 88, 89), неудачные выражения (стр. 43, 46, 47, 48), смысл которых удается восстановить лишь по контексту, 8. Отдельно стоит отметить список литературы, оформление которого не соответствует требованиям ГОСТ, при этом отсутствует и единообразие при оформлении библиографических ссылок. Приведенные выше вопросы и замечания не носят принципиального характера, не снижают достоинства диссертационной работы и не влияют на ее общую положительную оценку.

Заключение Представленная на отзыв диссертационная работа представляет собой завершенное квалификационное исследование, удовлетворяющее критериям актуальности, научной новизны и практической значимости. Полученные соискателем экспериментальные данные достоверны. Эксперимент описан в объеме достаточном для воспроизведения грамотным синтетиком. Вероятность плагиата полностью исключена. Выводы обоснованы и носят обобщающий характер.

Основные результаты работы опубликованы в виде пяти научных статей в рецензируемых международных периодических изданиях, реферируемых %еЬ о( Яс1епсе й Ясорцз и рекомендованных ВАК РФ. Материалы прошли апробацию на всероссийском и международных форумах. Автореферат отралсиет содержание рукописи.

Об июня 2018 г. Официальный оппонент: профессоре доктор химических н алев Игорь Павлович Почтовый адрес: Профессора По Санкт-Петербур Тел.: ~812) 499 39 00 доб. 4200; Е-гпа11: па~йафзрсра.ги Наименование организации: ФГЬОУ ВО СПХФУ Минздрава России Должность: заведующий кафедрой органической химии.

Ученое звание: профессор. Резюме: представленная на отзыв диссертационная работа «Свободные и координированные с ионами РК11), Ро(11) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ» удовлетворяет всем требованиям, установленным и. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней, утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24 сентября 2013 г. № 842, предъявляемым к кандидатской диссертации, Автор диссертационного исследования — Протас Александра Владимировна— аеачуааснееееи пдисуидениа еи учанпд саепенн кандидака химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. .