Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 5

Мощная и удивительноселективная цитотоксическая активность в отношении человеческих линийраковых клеток привлекли значительное внимание к этому соединению исделали его популярной основой для дальнейшей структурной оптимизациив попытках повысить его активность или селективность [57]. Дизайн, синтези биологическая оценка новой серии аналогов ларгазола с заменой 4метилтиазолинового фрагмента на триазольный или тетразольный фрагментописано в работе [58].

Соединение 49 (с тетразольным кольцом) показало в10 раз большую селективность по отношению к клеткам HDAC1 (IC50 = 0.1мкМ), по сравнению с HDAC9 (IC50 = 34.6 мкМ), чем ларгазол.Метаболически стабильным синтетическим аналогом соматостатина14, пептидного гормона, который, как известно, ингибирует гормон роста иинсулин является октреотид. Октреотид был клинически применим влечении опухолей, имеющих рецепторы соматостатина. Тем не менее,октреотид обладает рядом побочных эффектов, таких как образованиежелчных камней, сердечные аритмии, и дисфункции желудочно-кишечноготракта, а также недостаточной устойчивостью в организме.

В связи с этимбыли предприняты усилия, чтобы улучшить фармакологические свойстваоктреотида [59, 60].35Схема 23.Были синтезированы тетразол-1-ильные аналоги L-лизина (n = 2) и Lорнитина (n = 1) 50, а также циклические октреотиды типа октапептидна 51(схема 23) [61, 62]. Их активность в настоящее время исследуется.361.3.3 Тетразолильные аналоги стероидовХимическаямодификациястероидовспомощьювведениягетероциклических фрагментов является актуальной темой в разработкелекарств, включая противоопухолевые препараты [63,64].

Shamsuzzaman идр. синтезировали аналоги 52 посредством реакции стероидного цианоацетилгидразона с азидом натрия в ДМФА (схема 1.24) [65].Схема 1.24Соединение 52 с R = H оказалось наиболее активным в этой серии,демонстрируя высокое ингибирующее действие против рака шейки маткиHela (IC50 = 11.18 мкм) и миелоидный лейкоз KCL-22 (IC50 = 14.24 мкм)клетки.Пенов-Гази и соавт. описали удобный "клик"-синтез тетразолильныхстероидных производных 53, 54 из андростана и эстратриена (схема 1.25)[66].37Схема 1.25Соединения53,54былииспользованыдляопределенияантипролиферативной активности in vitro по отношению к шести линиямраковых клеток человека.

Было показано, что сочленённые стероиды 54обладают выраженной селективной антипролиферативной активностьюпротив MCF-7 (IC50 12.63 (R = H) и 4.58 (R = Me) мкМ), и при этом являютсянетоксичными по отношению к нормальным MRC-5-клеткам [66].1.4. 5-Оксо- и 5-тиотетразолыПроизводные1,4-диарил-5-оксо-и5-тиотетразоловобладаютпротивоопухолевой активностью.

Gundugola и др. предложили удобныйспособ для синтеза этих соединений 56 арилированием 1-фенил-1Н-тетразол5 (4Н)-она (55) в присутствии Cu(OAc)2 в качестве катализатора (схема 1.26)[67].Схема 1.2638Соединения 56 (а также 58 и 59) были получены путём обработкисоответствующих тетразол-5-онов и тетразол-5-тионов 57 трибромидом бора,(схема 1.27). Они являются эффективными ингибиторами митохондриальнойспособностиклетоклейкемииL1210метаболизировать3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Hтетразол(MTS-реагент)вприсутствиифеназинметосульфата(PMS).Соединение 59 является наиболее активным (IC50 3.8 мкМ на 2-й день и 2.5мкМ на 4-й день на опухолевых клетках L1210) [67].Схема 1.27Новыйкласс5-тиотетразоловпроизводныхгидразона61,содержащих хлорированный фенильный фрагмент, был синтезирован из 1фенил-1Н-тетразол-5-тиола (60) (схема 1.28) [68].Схема 1.2839Антипролиферативныйэффектсоединений61оценивалипоотношению к опухолевым клеточным линиям NIH/3T3, А-549 и C-6.

В случаеR = 3-Cl, R1 = 5-Cl, а R2 = H наблюдалась самая высокая активностьнаблюдалась в отношении клеточной линии NIH/3T3 (IC50 = 40.7 мкг/мл), вто время как N'- (2,3-дихлорбензилиден)-4-((1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)-тио)бутангидразид был наиболее эффективным против клеточных линий А-549 иС-6 (IC50 = 57.7 мкг/мл и 43.3 мкг/мл, соответственно) [68]. Из 1-R-тетразол5-тиола62полученыи2-хлор-N-(5-метил-изоксазол-3-ил)ацетамидасоответствующие(63)были2-(1-R-тетразол-5-ил)-сульфанил-N-(5-метилизоксазол-3-ил)-ацетамиды 64 (схема 1.29) [69].

В том же исследованиибыло показано, что 2-(1-фенил-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- сульфанил-N-(5метилизоксазол-3-ил) ацетамид активен против клеточных линий НТ-29 иС-6 (IC50 0.74 и 0.64 мкМ, соответственно).Схема 1.29Синтез нового класса антипролиферативных агентов – халкон-1,2,3триазол-азолов, включая 1-метил-1Н-тетразол-5-тиолов 65 показана на схеме1.30) [70].40Схема 1.30Антипролиферативнаяактивностьданныхсоединенийбылапротестирована в отношении трех линий раковых клеток (SK-N-SH, EC-109,иMGC-803) с использованием МТТ-теста.присутствиехалконовогокольцаоказываетБылообнаружено, чтозаметноевлияниенаантипролиферативную активность.

Соединение 65 с R = о-, м-, птриметоксифенилом показало самую высокую активность в отношенииклеток EC-109 (IC50 = 5.28 мкМ). Соединение, содержащее 3-пиридиновоекольцо (R = пиридин-3-ил) показало более сильное ингибирующее действиепротив SK-N-SH (IC50 = 4.49 мкМ), МГК-803 (IC50 = 5.56 мкМ), по сравнениюс другими соединениями [70].1.5. Другие типыСоединения, содержащие (1Н-тетразол-5-ил)-бифенильный фрагментизвестны как антагонисты AII рецепторов (лозартан, валсартан, ирбесартан икандесартан) [3]. Тем не менее, такие вещества интересны также и какперспективные противоопухолевые агенты. Дифенильные производные наоснове производных тетразола 68 были синтезированы азидированием 4'метил-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила(66),споследующимрядом41преобразований(схема1.31)[71].Некоторыеизсоединений68продемонстрировали селективное цитотоксическое действие по отношению кклеткам HepG2 и MCF-7 (IC50 = 10-25 мкм).Схема 1.31Производные фенилакрилонитрила были также рассмотрены какпотенциальные противоопухолевые средства [72].

Maddila и др. описал рядсоединений2-(1-(замещенныйбензил)-1H-тетразол-5-ил)-3-производныефенилакрилонитрила 70, синтезировали из бензальдегида через 3-фенил-2(1Н-тетразол-5-ил) акрилонитрил (69) (схема 1.32) и исследовали in vitro ихантипролиферативную активность [73].42Схема 1.32Соединение70обладаетболеесильнойспособностьюкингибированию пролиферации клеточных линий MCF-7, CaCO2, HeLa иклеточные линии SKBr3 с IC50 29-51 мкМ.Ряд новых производных тетразола 72 были синтезированы из БейлисХиллман аллиламины 71 (схема 1.33) [74].Схема 1.33Соединение 72 было оценено для экстракорпоральной противоопухолевойактивности против пяти линий раковых клеток: карцинома печени (Hep-G2),43аденокарциномы легкого (А-549), молочной железы (MDA-MB-231), ракпростаты (DU-145), и нейробластома (SK-N-SH). Большинство испытанныхсоединений продемонстрировали хорошую противоопухолевую активность вмикромолярной концентрации.

Производные, имеющие п-трифторметил, пхлор- или п-нитро заместители в фенильном кольце и 1,5-дизамещенныхтетразолильных фрагментах являются весьма активными. 2 -{(1H-тетразол-1ил)метил}-3-(4-(трифторметил)фенил)акрилонитрил продемонстрировал invitro самую высокую в пробирке противоопухолевую активность поотношению к клеткам карциномы печени (HepG2) (IC50 1.65 мкМ), в то времякак метил-2-{(1H-тетразол-1-ил)метил}-3-(4-нитрофенил)акрилат в основномпоказал активность в отношении аденокарциномы легкого А-549 (IC50 2.84мкМ). Некоторые соединения проявляют значительную активность (4.0-7.0мкМ) в отношении клеточной линии рака простаты (DU 145) [74]. Крометого, 2-((1Н-тетразол-1-ил)метил)-3-(нафталин-1-ил) акрилонитрил обладаетхорошей аффинностью связывания с ДНК тимуса теленка и может выступатьв качестве потенциального генотоксического агента для лечения рака.Соединение тетразольного фрагмента с другими гетероцикламииспользуют при разработке лекарственных препаратов с улучшеннымфармакологическим профилем, более сильным действием и более низкойтоксичностью [75].

Так, производные изоксазола 74, были получены спомощью реакции соответствующих тетразолов, содержащих халконов 73 сгидрохлоридом гидроксиламина (схема 1.34) [76]. Активность соединений 74оценивали в одной концентрации 10-5 М по отношению к 60 линиям раковыхклеток, полученных из девяти различных типов рака: лейкемии, легких,толстой кишки, ЦНС, меланому, яичников, почек, простаты и молочнойжелезы. Соединения 74 показали широкий спектр ингибирующей активностироста по отношению к опухолевым клеткам человека. 5-(2-хлорфенил)-3-(5фенил-1Н-тетразол-1-ил)изоксазолпродемонстрировалсильнуюингибирующую активность в отношении клеток рака яичников SK-OV-3,лейкемии K-562, и меланомы LOX IMVI [76].44Схема 1.34Krištafor и др. синтезировали гибридные 1,5- и 2,5-дизамещенныхтетразолыипиримидиныантипролиферативнуюгепатоцеллюлярной75,76активностькарциномы(схемапо1.35)иоценивалиотношениючеловека(HepG2),кихклеткамметастатическойкарциномы толстой кишки (SW620), и рак шейки матки (HeLa), а такженормальныхТетразольныемышиныхэмбриональныхпроизводныеурацила,фибробластовсодержащие(3T3)[77].пропаргильный,цианометильный и пропилпарабеновые заместители при С-2 тетразольногоцикла проявили заметное антипролиферативное действие (IC50 = 21.15-83.8мкМ).Тетразоло [1,5-а] пиримидины 77, были получены с помощьюреакции 5-аминотетразола с натриевыми солями формил циклоалканонов(схема 36) [78].45Схема 1.35Схема 1.366,7,8,9-Тетрагидротетразолато[1,5-а] хиназолина показал заметныйцитотоксический эффект в отношении карциномы Эрлиха (EAC) как в invivo, так и in vitro в отношении клеточной линии гепатоцеллюлярной46карциномы(HepG2).Этотпротивоопухолевыйэффектможетбытьобусловлен стимуляцией остановки клеточного цикла и апоптоза вследствиепонижающей регуляции Bcl-2 и повышающей регуляции р53 факторовтранскрипции [78].Азидирование из пиперонитрилл в присутствии кислоты Льюиса(ZnBr2) и последующей модификацией тетразола привели к образованию 5(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-тетразолы 78 (схема 1.37) [76].