Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 3

Сейчас существуют безопасные иэффективные методы их синтеза, в том числе и промышленные [2, 11].Можно выделить два основных метода синтеза тетразольного цикла впромышленном масштабе. Первым из них является реакция Хьютстгена - 1,3диполярного циклоприсоединения нитрилов к соответствующим азидам,протекающая через циклическое переходное состояние (Схема 1.5) [2, 15].Известнымногочисленные попытки оптимизировать условияданнойреакции, используя катализ ионами металлов, аммониевыми солями и др. [1,2].16Схема 1.5Другойспособобразованиятетразольногоцикласостоитвциклизации нестабильных имидоил-азидов 10 в NH-незамещенные тетразолы1, а также в 1R-1Н-тетразолы 2 (схема 1.6). В свою очередь, промежуточныесоединения 10, могут быть получены с помощью ряда преобразований изаминов, иминов, амидов, или кетонов [2,11].Подводя итог, можно отметить, что различные функциональныегруппы могут использоваться в качестве исходных субстратов для синтезатетразолов.

Следует отметить, что детали механизма, лежащего в основепроцессов, изображенных на схемах 5 и 6, на настоящий момент до конца невыяснены.Схема 1.6NH-незамещенные тетразолы 1 и тетразолат-анионы 4 легкореагируют с алкилирующими агентами с получением изомерных тетразолов2, 3. Данный подход успешно применяется для синтеза различныхфункциональных производных тетразола [2, 11].171.2. Противоопухолевые агенты, содержащие координированные сионами металлов тетразолы1.2.1. Комплексы металлов платиновой группыВ настоящее время известно большое количество координационныхсоединений ионов различных металлов [16, 17].

Соединения такого типарассматриваются в качестве потенциальных противоопухолевыых агентов.Противораковыеагентынаосновекомплексовплатиныширокоиспользуются в терапии злокачественных новообразований [18, 19].Цисплатин (цис-[Pt(NH3)2Cl2]), открытый Розенбергом и др. в 1965году, является одним из наиболее эффективных противоопухолевыхпрепаратов, используемых в клинической практике. Тем не менее, онобладаетрядомсерьезныхнедостатков,втомчислевыраженнойнейротоксичностью и мутагенной активностью. Совокупность данныхфакторов способствовала поиску новых координационных соединений наоснове платины (II) с повышенной эффективностью, меньшим количествомпобочных эффектов, а также противодействующих резистентности клеток.Введение различных гетероциклических лигандов, таких как фенантролин,имидазол,пиримидинвсоединениятипацисплатинаприводиткминимизации указанных негативных последствий [19].Было показано, что тетразолы также являются перспективнымиструктурными фрагментами, которые могут быть использованы при такомподходе.

Так, Серебрянской и др. были синтезированы два ряда тетразолов,координированных с ионами Pt(II) и Pd(II), транс-[PdL2Cl2] 12, транс[PtL2Cl2] 13, и цис-[PtL2Cl2] · nH2O (n = 0, 1) 14 (L – 1- или 2-замещенные 5аминотетразола 11) (схема 1.7) [20]. Среди этих соединений, наибольшееантипролиферативное действие показали платиновые комплексы.

Такжебыло обнаружено, что их цитотоксичность сильно зависит от геометрии иполярности лигандов.18Схема 1.7В отношении клеточной линии HeLa, наиболее перспективнымиявляются комплексы цис-[PtL2Cl2]·H2O, с L = 5-амино-1-фенилтетразол (IC50= 1,3 мкМ) и L = 5-амино-2-трет-бутилтетразол (IC50 = 0.9 мкМ). Комплекстранс-[PtCl2L2],гдеL=5-амино-2-трет-бутилтетразолтакжепродемонстрировал высокую активность в отношении клеток HeLa: значениеIC50=5.6 мкМ близко к таковым для цисплатина и карбоплатина [20, 21].Важно отметить, что цис-[PtL2Cl2]·H2O (L = 5-амино-2-трет-бутилтетразол)показалзначительноболеевысокуюактивностьвотношениицисплатинрезистентных клеточных линий.

Исследования клеточного цикла сиспользованием клеточной линии Н1299 показали, что цис-[PtL2Cl2]·H2O (L=5-амино-2-трет-бутилтетразол)индуцируетапоптоз,обусловленныйнакоплением G2. Кроме того, необходимо отметить, что цис-[PtL2Cl2]·H2O (L= 5-амино-1-фенилтетразол) проявляет заметную цитотоксичность in vivo[20].В работах Bekhit и др.

описан синтез и противоопухолевая активностькомплексов платины (II), в частности, цис-комплексы 16 с L = тетразоло [1,5а] хинолононом 15 (схема 1.8) [22]19Схема 1.8Цитотоксичность этих комплексов оценивали в отношении клеточнойлинии HL-60 (человеческий промиелолейкоз). Некоторые из этих комплексовпродемонстрировали более высокую эффективность, чем у цисплатина.Авторы отмечают, что комплексы, имеющие основания Шиффа в качествелигандов, являются более активными, чем комплексы, где в качествелигандов выступают гидразоновые производные [22].В работе [24], Поповой и др. показано, что тетразолсодержащиeкомплексы Pt(II), (IV) потенциально обладающие противоопухолевойактивностью: транс-[PtCl2L2] 17 и транс-[PtCl4L2] 18 с Ph3PCH2Ph+ и(CH3)2NH2+ в качестве противоионов, могут быть получены с помощьюазидирования соответствующих координированных нитрилов {транс-[PtCl2(RCN)2] и транс-[PtCl4(RCN)2] (R = Et, Ph)} (схема 1.9) [23].20Схема 1.9В работе [24] описан синтез и характеристика водорастворимыхкомплексов цис- и транс-платины(II), в которых в качестве лигандоввыступали 2-алкил-2Н-тетразол-5-илуксусные кислоты (схема 1.10).21Схема 1.10Оба геометрических изомера 20, 21 были получены с помощьюреакции K2[PtCl4] с соответствующими 2-алкил-2Н-тетразол-5-илуксуснымикислотами 19 в 1М HCl.

При комнатной температуре были выделены толькотранс-изомеры 21, в то время как цис-изомерные продукты 20 былисинтезированы при пониженной температуре реакционной смеси, 4-6 °С.Выяснилось, что в присутствии EtOH в результате этерификации лиганда 2трет-бутил-2Н-тетразол-5-илуксусной кислоты в кислой среде был выделентранс-[PtCl2L2] (L = этиловый эфир 2-трет-бутил-тетразол-5-илуксуснойкислоты)] (22) вместо ожидаемого транс-[PtCl2L2] (L=2-трет-бутилтетразол-5-илуксусная кислота)]. Последний комплекс 22, несмотря на еготранс-геометрию, проявил заметное антипролиферативное действие на двухлиниях раковых клеток человека со значениями величин IC50 (14.2 ± 1.1 мкМв случае клеток НТ-29 и 5.8 ± 1.2 мкм в случае клеточной линии MCF-7), чтосопоставимо с цисплатином (4.1 ± 0.3 и 1.6 ± 0.5 мкМ в случае HT-29 и MCF7 клеток, соответственно) и некоторыми тетразолсодержащими комплексами22типа цис-[PtCl2L2] (L = 5-амино-1-фенилтетразол)] (11,1 ± 2,0 мкМ в случаеклеток HT-) [29].В серии работ Komeda [29] и др.

описаны, так называемые,«мостиковые» 5R-тетразолато-биядерные комплексы, в которых атомы Ptкоординированы с N2, N3 атомами тетразольного цикла 24 [25-28].Комплексы 24 были синтезированы с помощью реакции соответствующего5R-тетразола с [цис-Pt (NH3)2 (μ-OH)]2+ (схема 1.11).Схема 1.11Интересно, что та же самая реакция для незамещенного 1Н-тетразола25 приводила к смеси двух изомеров 26 и 27 (Схема 1.12) [25].Схема 1.12Было показано, что комплексы с «тетразолатным мостиком» [{цис-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-тетразолато-N1,N2)](ClO4)2и[{цис-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ23тетразолато-N2,N3)](ClO4)2 проявляют цитотоксичность по отношению кклеточной линии H460 человеческого немелкоклеточного рака легких: IC50 =23.5 мкМ и 9.2 мкМ, соответственно.Кроме того, была проанализирована цитотоксичность комплексовPt(II) [{цис-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-R-тетразолато-N2,N3)]2+ (R = СН3, Ph,CH2COOC2H5) и [{цис-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-R-тетразолато-N2,N3)]+ (R =CH2COO-) по отношению к NSCLC, чувствительным и резистентным кцисплатину клеточным линиям [27].

Было показано, что [{цис-Pt(NH3)2}2(μOH)(μ-5-метил-тетразолато-N2,N3)]2+являетсяболеетоксичным,чемцисплатин в отношении обоих клеточных линий: PC-9 (IC50 = 0.5 мкМ) иНМРЛ PC-14 (IC50 = 0.2 мкМ). Кроме того, в условиях in vivo у голых мышейбыла продемонстрированавысокаяпротивоопухолеваяэффективностькомплексов [{цис-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-метил-тетразолато-N2,N3)]2+ и [{цисPt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-CH2COOC2H5-тетразолато-N2,N3)]2+противксенотрансплантированной PANC-1 опухоли поджелудочной железы [27].Следует отметить, что из-за значительной токсичности соединенийплатины, комплексы других металлов платиновой группы с тетразольнымилигандами были отмечены как менее токсичные соединения, но обладающиепротивоопухолевой активностью.

В частности, комплексы рутения стетразолсодержащих лигандами были признаны в качестве перспективныхкандидатов для разработки лекарственных средств. Так, были синтезированыи изучены комплексы 29 Ru(II) с тетразольными лигандами (схема 1.13), [29].Схема 1.13.В частности, комплекс 29 с 5-фенилтетразолом в качестве лигандадемонстрирует высокую цитотоксичность {IC50 = 0.69 мкм (72 ч), 0.95 мкМ24(24 ч)}, по сравнению с цисплатином {IC50 = 2.15 мкм (72 ч), 15.6 мкМ (24ч)} относительно раковых клеток лейкемии человека HL-60 [29].1.2.2.

Комплексы металлов неплатиновой группыс тетразольными лигандамиИзвестнынеплатиновойтакжегруппыпримерыскомплексовучастиемтетразоловпереходныхкакметалловпотенциальныхцитостатиков. Большое внимание недавно было уделено комплексам золота(I), (III) с тетразолсодержащими лигандами. Это обусловлено их высокимингибирующим эффектом в целом, который соединения данного типаоказывают на рост опухолевых клеток, и тем, что многие из этих соединенийсвысокойактивностьюиспецифичностьюингибируютферменттиоредоксинредуктазу (TrxR) [30-33]. Известно, что многие типы раковыхклеток обладают повышенным уровнем тиоредоксинредуктазы TrxR, что, взначительной степени, способствует лекарственной устойчивости опухолей.Ингибирование TrxR и связанных с этим окислительно-восстановительныхреакций может открыть путь к успешной терапии рака [32, 33].

Несмотря наэто, тетразолсодержащие координационные соединения золота изученыслабо.Серебрянской и соавт. были синтезированы комплексы Au(I) стиотетразолами 31 взаимодействием соответствующих 1-замещенных 5тиотетразолов 30 и ClAuPR1 в присутствии триэтиламина. (Схема 1.14) [34].Схема 1.14. Синтез комплексов Au(I) с тиотетразолами25Антипролиферативное действие комплексов золота (I) 31 былоопределено по отношению к двум линиям раковых клеток человека (MDAMB-231иHT-29).Данныесоединенияпоказализначительнуюантипролиферативную активность против обеих линий раковых клетокчеловека с значениями IC50 в микромолярном диапазоне (8.0-13.0 мкМ).

Этизначениясопоставимысозначениямиположительногоконтроляпротивоопухолевого препарата цисплатина: IC50 = 7.0 мкМ (НТ-29 клеток)[33] и 4.0 мкм (MDA-MB-231 клетки) [34]. Кроме того, соединения золота (I)с тиотетразолами 31 проявили себя как очень эффективные ингибиторыизолированной TrxR. Так, на печени крыс значения IC50 находятся вдиапазоне низких наномолярных значений и, по меньшей мере, проявляют10-кратное ингибирование селективности TrxR по сравнению с глутатионредуктазой GR) [34].Кроме того, в качестве потенциальных противоопухолевых агентовобнадеживающие результаты были получены для комплексов Fe (III) сазотсодержащими гетероциклами (в том числе тетразолами) [35].

Например,Herchel и др. синтезировали комплексы Fe (III) с N,N'-этилен-биссалилилалдиматодианиона (сален) и различными азолами, в том числе итетразолами [36]. По данным рентгенофазового анализа, эти комплексыявляются полимерами 32 (схема 1.15)Схема 1.15.26Было отмечено, что самая высокая цитотоксичность против линийклеток рака человека K562 и MCF-7 наблюдается для комплекса 32 с L = 5аминотетразолатом, значения IC50 которого составляют соответственно 6.4 и13.1 мкМ [36].