Автореферат (Сравнительная оценка результатов инвазивных вариантов лечения и стандартной медикаментозной терапии выраженного вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную терапию диализом)

На правах рукописиГЕРАСИМЧУК РОМАН ПАВЛОВИЧСРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИНВАЗИВНЫХ ВАРИАНТОВЛЕЧЕНИЯ И СТАНДАРТНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИВЫРАЖЕННОГО ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ,ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ДИАЛИЗОМ14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукСанкт-Петербург – 20172Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждении высшего образования "Северо-Западный государственный медицинскийуниверситет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации.Научный руководитель:кандидат медицинских наук, доцентЗемченков Александр ЮрьевичОфициальные оппоненты:Есаян Ашот Мовсесовичдоктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственныймедицинский университет им.

акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации, кафедра нефрологии и диализа факультета постдипломногообразования, заведующий кафедройШустов Сергей Борисовичдоктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетноевоенное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинскаяакадемия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 1кафедра (терапии усовершенствования врачей), начальник кафедрыВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение дополнительного профессионального образования «Российскаямедицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерстваздравоохранения Российской Федерации.Защита состоится «»______________ 2017 года вчасов на заседаниидиссертационногосоветаД212.232.60набазеСанкт-Петербургскогогосударственного университета по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д.8а, Медицинский факультет, актовый зал.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им.

М. Горького и насайте Санкт-Петербургского государственногоуниверситета (199034, СанктПетербург, Университетская набережная, д. 7/9; http://spbu.ru).Автореферат разослан « ____ » _________________ 2017 года.Ученый секретарь диссертационного советаА.Н. Напалков3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Хроническая болезнь почек (ХБП) широко распространенное заболевание (Snyder J., 2009; Xu R., 2009; Imai E.,2007), одним из закономерных осложнений которого является вторичныйгиперпаратиреоз (ВГПТ), который на ранних стадиях носит компенсаторныйхарактер, увеличивая экскрецию фосфатов (Rodriguez M., 2008; Рожинская Л.Я.,2000), но по мере прогрессирования способствует развитию нарушенийминерального и костного обмена с поражением почти всех систем и органов.Разработанные в последние десятилетия лекарственные препараты длялечения гиперпаратиреоза, воздействуя на рецепторы к витамину D и кальцию,могут угнетать синтез и секрецию ПТГ (Sprague S.M.,2003; Moe S.M., 2005),снижать скорость прогрессирования сосудистой кальцификации (Raggi P., 2011) ириск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (Chertow G.M., 2012).

Нопри выраженном ВГПТ (ПТГ выше 900 пг/мл) и необходимости применениявысоких доз препаратов положительные эффекты медикаментозной терапии непроявлялись. К тому же, несмотря на увеличение интенсивности лекарственнойтерапии, частота встречаемости ВГПТ в большинстве стран мира остается напрежнем уровне или постепенно увеличивается (Tentori F., 2015). Поэтому вопросвыбора лечения при выраженном ВГПТ остается открытым.Основной причиной резистентности к лекарственной терапии считаютпрогрессирующую гиперплазию паращитовидных желез, сопровождающуюсявыраженным снижением количества рецепторов к витамину D и кальцию впаратиреоцитах. Пролиферативные изменения в паращитовидных железах(ПЩЖ) часто развиваются неравномерно, и при начальных проявленияхрезистентность к терапии может определяется изменениями в одной илинесколькихжелезах.Втакойситуацииперспективнымпредставляютсярекомендованные группой ERA-EDTA (Onoda N.

et al., 2008) по минеральным икостным нарушениям при ХБП (МКН-ХБП) местные инъекции в ПЩЖ подконтролем УЗИ этанола и препаратов активной формы витамина D. Главнымограничением метода при использовании этанола является риск повреждения4возвратногонерва,возрастающийприувеличенииразмеражелез.Ноиспользование в качестве критерия для выполнения местных инъекций объемажелезы более 0,5 см3 приводило к отсутствию эффекта от вмешательств убольшинства пациентов (de Barros Gueiros J., 2004). При этом не была изученавозможность применения местных инъекций активаторов рецепторов витамина D,с меньшим риском повреждения возвратного нерва, в железы меньшего объема.Значимой доказательной базы преимуществ инвазивных вариантов лечениявыраженного ВГПТ перед лекарственной терапией в настоящее время нет.

Вданной работе изучалась возможность применения местных инъекций в ПЩЖмалого объема препаратов активной формы витамина D при начальныхпроявлениях резистентности к медикаментозной терапии, и проводиласьсравнительная оценка результатов инвазивных вариантов лечения (курсыместных инъекций, паратиреоидэктомия - ПТЭ) и продолжения лекарственнойтерапии в случае развития резистентного ВГПТ.Степень разработанности темы исследования.Данные о распространенности ВГПТ в России доступны в отчете регистраРоссийского диализного общества (Бикбов Б.Т., 2015), но их информативностьснижена, так как уровни ПТГ предоставили только 30% центров.В отношении влияния на отдаленные результаты малоинвазивных методовлечения ВГПТ имеются работы, оценивавшие эффективность достиженияцелевых значений уровней кальция и ПТГ при длительности наблюдения до 7 лет(F.

Koiwa, 2007; R. Tanaka, 2008). При этом работ, оценивающих влияние наклинические исходы, в литературе не представлено.В связи со сложностью организации рандомизированных исследований посравнениюрезультатовПТЭилекарственнойтерапии(поэтическимсоображениям) основной оценки являются когортные, число которых очень мало.Ключевым вопросом их организации является выбор пациентов в группусравнения. В двух таких работах (Sharma J., 2012; Iwamoto N., 2012) для каждогопациента с выполненной ПТЭ из национальных регистров выбрались понесколько пациентов, сопоставленных по возрасту, полу, наличию диабета,5длительности и виду диализа, но при этом не учитывалась выраженность ВГПТ.Альтернативным был вариант сравнения с пациентами, которым были выявленыпоказания к ПТЭ, но операция не была выполнена (Lin H.C., 2014).

В обоихслучаях существует большая вероятность смещения рисков в связи снеоднородностью состава групп. В большинстве выполненных исследованийотдаленные результаты были лучше в группе ПТЭ. С учетом дизайна, данныеисследования отражают текущую ситуацию в лечении ВГПТ в регионахпроведения исследований, включая доступность и развитие хирургических илекарственных методов лечения, информированность персонала и пациентов.Поэтому их результаты могут оказаться неприменимы в отношении России.Цельисследования:выраженноговторичногоопределитьоптимальныегиперпаратиреозауметодыбольных,леченияполучающихзаместительную терапию диализом.Задачи исследования:1.Определить частоту лабораторных проявлений МКН-ХБП и, вчастности, ВГПТ в ассоциации с изменениями ПЩЖ по данным УЗИ средипациентов, получающих диализ в Северо-Западном регионе России.2.Оценить возможность применения местных инъекций витамина D вПЩЖ малого объема с целью коррекции резистентного ВГПТ.3.Оценить динамику лабораторных показателей и выживаемостьпациентов после выполнения малоинвазивных вмешательств в сравнении спродолжением медикаментозной терапии выраженного ВГПТ.4.Сравнить изменения лабораторных показателей и выживаемостьпациентов с ВГПТ после выполнения ПТЭ в сравнении с лекарственной терапией.Научная новизна.

Изучена распространенность МКН-ХБП с учетомизменений ПЩЖ по данным УЗИ у пациентов, получающих лечение диализом,по данным репрезентативной выборки в Северо-Западном регионе России.Впервые выполнена оценка влияния местных инъекций (МИ) активатороврецепторов витамина D в паращитовидные железы с расчетным объемом менее0,5 см3 у пациентов, получающих лечение диализом, при резистентном к6консервативному лечению ВГПТ. Впервые выполнено сравнение результатовинвазивных методов лечения (ПТЭ и МИ в паращитовидные железы) иконсервативной терапии в отношении отдаленных исходов у получающих диализпациентов в группах, сопоставленных по выраженности ВГПТ.Теоретическая и практическая значимость.

С целью профилактикиВГПТ рекомендована ранняя коррекция недостаточности витамина D надодиализном этапе лечения ХБП, в первую очередь, у городского населения и всеверных регионах.Предложено использование результатов УЗИ паращитовидных желез вкачестве дополнительных критериев для принятия решения об инвазивныхвмешательствах при ВГПТ.При устойчивом на фоне проводимой терапии ВГПТ с уровнем ПТГ выше600 пг/мл и выявлении по данным визуализирующих исследований не более двухдоступных для пункции паращитовидных желез с расчетным объемом менее 0,5см3 рекомендовано выполнение курсов местных инъекций препаратов активнойформы витамина D в паращитовидные железы под контролем УЗИ длявосстановления чувствительности к лекарственной терапии.При устойчивом на фоне проводимой терапии выраженном ВГПТ суровнем ПТГ выше 800 пг/мл в дополнение к клиническим проявлениям ВГПТ вкачестведополнительногопоказанияквыполнениюпаратиреоидэктомиипредложены результаты визуализирующих исследований, а именно: выявлениеболее двух увеличенных паращитовидных желез или более одной железы срасчетным объемом более 0,5 см3.Методология и методы исследования.

Методологическая база данногодиссертационного исследования основывалась на принципах надлежащейклинической практики применительно к внутренним болезням и нефрологии. Дляполучениянеобходимойнаучнойинформацииприменялисьосновныеклинические, лабораторные, инструментальные, а также общенаучные методы,выполнялись сопоставление и анализ полученных результатов.

Объектомисследования явились пациенты с ХБП 5 стадии, получающие лечение диализом.7Предметом исследования были различия в результатах лекарственных иинвазивных вариантов лечения ВГПТ. При проведении данного исследованиясоблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации«Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005, использовалисьсовременные методы обработки информации и статистического анализа.Основные положения, выносимые на защиту:1.В Северо-Западном регионе России распространенность ВГПТявляется одной из самых высоких в мире и связана с дефицитом 25(OH)D ивыраженностью гипокальциемии.2.При асимметричной гиперплазии паращитовидных желез с цельюкоррекции резистентного к терапии умеренного ВГПТ для восстановлениячувствительности к медикаментозной терапии могут применяться курсы местныхинъекций препаратов активной формы витамина D в паращитовидные железы.3.Выполнение курсов местных инъекций препаратов активной формывитамина D в ПЩЖ под контролем УЗИ является предпочтительным вариантомлечения в сравнении с продолжением медикаментозной терапии как в отношениидинамики лабораторных показателей, так и в отношении выживаемости приразвитии резистентного к терапии ВГПТ с сохраняющимися значениями ПТГвыше 600 пг/мл при выявлении одной или двух увеличенных ПЩЖ размером неболее 0,5 см3, доступных для пункции под контролем УЗИ.4.Выполнениепаратиреоидэктомииявляетсяпредпочтительнымвариантом лечения в сравнении с продолжением медикаментозной терапии как вотношениидинамикилабораторныхпоказателей,такивотношениивыживаемости, при развитии резистентного к терапии ВГПТ с сохраняющимисязначениями ПТГ выше 800 пг/мл при развитии следующих состояний или ихсочетаний:устойчивыегиперкальциемияилипрогрессирующая клиническая симптоматика ВГПТгиперфосфатемия,(переломы, разрывысухожилий, выраженный кожный зуд, миопатия, костные боли), выявление приУЗИ двух паращитовидных желез с расчетным объемом более 0,5 см3 иливыявление при визуализирующих исследованиях более двух увеличенных ПЩЖ.8Степень достоверности, реализация и апробация результатов.Достоверность полученных результатов определяется достаточным числомнаблюдений, рациональным формированием групп сравнения, соблюдениемкритериев включения и исключения из исследования.