Диссертация (Пространственное строение и внутримолекулярная динамика модифицированных аналогов стероидных гормонов на основе данных спектроскопии ЯМР), страница 92

(СDCl3, 20 ºС)№(6б)(6в)(6г)(6д)(6е)(6ж) (6з)(6и) (6к) (6л)(6a)атома1246α6β7α7β8α9α11α11β12α12β14α15α15β16α16β17α1818aR1R2R3R4R6βR7α17β-OR7.06vf6.726.612.642.791.831.692.042.631.751.621.361.741.701.521.822.221.524.630.926.586.482.662.841.821.822.002.661.761.481.351.741.721.541.772.201.524.640.956.906.522.622.771.801.672.022.581.771.621.341.751.721.511.782.211.504.620.916.836.562.592.741.801.652.002.561.721.601.331.741.681.511.792.211.514.610.907.136.826.782.642.791.831.702.042.661.751.661.351.751.711.521.812.211.514.620.907.006.742.392.851.921.682.012.641.741.691.361.771.711.531.822.231.524.640.933.782.062.283.752.052.173.792.053.832.052.272.053.812.122.077.016.742.352.841.921.782.032.661.771.541.192.171.701.491.812.251.624.701.68;1.540.912.113.802.112.057.086.806.725.812.221.712.172.611.741.661.341.751.661.521.722.201.504.610.907.026.716.622.382.832.261.722.611.571.601.361.801.741.642.002.211.544.641.017.126.826.782.632.791.821.732.002.661.701.681.361.921.601.441.692.061.483.320.903.772.182.043.781.042.062.271.193.46;3.576.936.512.592.751.841.802.072.621.761.501.172.161.721.501.822.251.624.701.66;1.510.912.183.792.04431Таблица П2-11.Химические сдвиги (δ, м.д.) ядер 13C в 8α-аналогах эстрогенов (6).

(СDCl3, 20 ºС)№123456789101112131415161717a1818aR1R2R3(6a)130.09111.92157.21113.13137.6531.3520.7837.4541.22133.6728.7037.6441.5947.3022.1526.8582.5313.31(6б)137.55114.19156.96111.14137.6431.6120.6038.0139.92131.9125.1437.4541.8647.7522.2526.8282.5413.65(6в)131.27123.97155.52109.87134.7031.1820.9737.7141.18132.9728.6137.4841.6647.3622.1826.8982.6013.35(6г)115.99150.56145.22113.30131.9930.8020.8037.3241.28134.0028.4637.3641.5847.1622.1126.8482.4513.30(6д)130.17118.64148.06121.22137.9331.0220.5237.3441.51139.0128.5637.4341.5547.1622.1126.8282.4513.33(6е)127.03108.17155.10124.00136.3228.5920.6736.9441.84133.7728.7037.4741.6247.2022.1626.8782.5413.3955.0218.9554.9215.7455.1656.11R4R6β----21.00169.70-R7α21.03;170.9221.08;170.9721.10;171.0121.04;170.9421.07;170.9717β-OR(6з)130.06110.85157.64113.52136.1272.6327.0434.5540.98133.8328.2837.1941.5347.0322.0426.7082.2013.15(6и)128.92111.54157.41113.18137.4139.3728.5443.3343.75134.3028.6738.3241.7648.3624.4727.1383.0112.99(6к)130.05118.53148.05121.18138.0231.0020.4237.5241.71139.2128.8138.7941.8847.6522.0127.6488.9012.8855.50(6ж)127.14108.39155.16124.02136.5428.9121.5237.6141.89133.6428.9533.9643.7448.4922.2727.6584.1419.669.5855.5855.1054.9911.08-11.09--21.08;170.9721.18;171.0221.28170.8521.01170.9020.93169.58-23.4321.01;170.9115.5665.13(6л)131.31124.05155.60109.86134.8931.5921.7638.2841.13132.7428.7433.8843.7048.5822.2227.6084.1119.599.5415.7255.16-21.18;171.02ТаблицаП2-12.Экспериментальные (ЯМР*), РСА) и расчетные (ММ+, РМ3, Ab initio) межпротонныерасстояния (Å) в стероидах (6а) и (6г) [240].(6а)(6г)№ Нi-HjРСА ЯМР AbРМ3 ММ+ РСА ЯМР AbРМ3 ММ+initioinitio11-22.46 2.46**) 2.462.48 2.4021-9α2.51 2.482.562.52 2.532.59 2.562.592.52 2.5331-11α2.52 2.362.422.41 2.382.39 2.39**) 2.442.39 2.3841-11β3.733.553.39 3.523.573.563.61 3.5254-6α2.862.952.87 2.832.93 2.912.952.87 2.8464-6β2.372.432.44 2.412.45 2.402.442.43 2.4076α-7α2.372.422.45 2.462.42 2.512.412.45 2.4686β-7α2.562.512.55 2.542.53 2.622.512.55 2.5496β-7β2.382.432.43 2.512.43 2.352.432.43 2.4110 7α-8α2.372.512.51 2.522.402.512.51 2.5243211 7α-15α2.413.3712 7α-15β2.372.3413 7β-11β2.252.4214 7β-15β3.363.3515 8α-9α2.46 2.252.3316 8α-14α2.10 2.402.3117 9α-12α2.55 2.462.6518 9α-14α2.27 2.342.4219 11α-12β 2.502.4520 12α-14α 2.562.4221 12α-17α 2.36 2.282.3722 14α-17α 2.54 2.262.3623 15α-16α 2.31 2.352.3724 16α-17α 2.33 2.422.35*)‒ сферическая модель расчета;**)‒ эталонное расстояние.3.222.112.353.142.372.332.622.452.492.402.442.462.362.383.312.302.403.322.392.312.642.462.502.452.392.382.382.383.332.222.323.302.432.112.622.302.502.462.352.582.312.41Таблица П2-13а.Оценка термодинамических параметров для стероида (6и)*).t, °С T, °К 3J6α-7β, Гц PВ, % PА, %К = PB/PA1202937.5341,06 58,940,696642303037.4941,42 58,580,707073403137.4541,79 58,210,717924503237.4042,24 57,760,73135603337.3742,52 57,480,73974*)‒ Получено при 3J6α-7β(А) = 12.03 Гц и 3J6α-7β(В) = 1.07 Гц.2.692.432.472.413.362.322.433.342.332.312.652.432.482.422.372.342.362.39lnK-0,36149-0,34663-0,3314-0,31293-0,301463.232.112.353.132.372.332.632.452.492.402.442.502.362.383.302.312.403.322.372.312.632.462.502.452.372.382.372.38433Рис.

П2-2. Корреляции между экспериментальными и расчетными расстояниями длястероидов (6а) и (6г) из таблицы П2-12. 1 ‒ ЯМР ↔ РСА, 2 ‒ ЯМР ↔ Аb initio, 3 ‒ ЯМР ↔PM3, 4 ‒ ЯМР ↔ MM+, 5 ‒ Аb initio ↔ РСА, 1 ‒ MM+ ↔ РСА.434Расчет населенностей конформеров (А) и (В) для стероида (6и):Торсионные углы Н6α-С6-С7-Н7β в конформерах (А) и (В) стероида (6и), согласно даннымрасчетов (РМ3), составляют, соответственно,192.6° и 284.7°. Этим значениям соответствуютрасчетные величины констант: 3J6α-7β(А) = 12.03 Гци 3J6α-7β(В) = 1.07 Гц. Таким образом, диапазонизменения 3J6α-7β составляет ~10.96 Гц.Следовательно,изсоотношениядлядвухпозиционного быстрого обмена <J> = РАJ(A)+ PBJ(B) получаем:PB = (J(A) – <J>)/(J(A) – J(B)) = (12.03 - <J>)/10.96Тогда, вычисленные значения для РВпозволяют определить РА = 1 – РВ и константуравновесия К = РB/РA при каждой температуре(см. табл.

П2-13а). Из графика lnK ~ 1/T (Рис. Рис. П2-3а. График зависимости lnK =П2-3а.)полученыследующиеоценки ƒ(1/T) для стероида (6и) при 3J6α-7β(А) =термодинамическихпараметров:∆H= 12.03 Гц и 3J6α-7β(В) = 1.07 Гц.1.986(0.143±0.007) = (0.284±0.014) ≈ 0.28(2)ккал/моль. ∆S = - 1.986(0.13±0.02) = -(0.26±0.04) кал.моль.-1град.-1В данном случае в погрешность этой оценки включена только точность определениянаблюдаемого значения <3J6α-7β>.

Однако, вклад ошибок при определении J(A) и J(В) можнооценить, используя данные для незамещенного стероида (6а), который находится в однойконформации (А) и имеет 3J6α-7β = 12.2 Гц при соответствующем торсионном угле 194.2°.Расчеты для (6а) показывают, что различие в теплоте образования для конформеров (А) и(В) составляет 2.9 ккал/моль. При этом расчетное значение константы на 0.4 Гц большеэкспериментального и составляет 3J6α-7β(расч) = 12.6 Гц.

Если предположить, что расчетные идействительные значения 3J6α-7β для стероидов (6и) и (6а) отличаются на одинаковуювеличину (т.е. 0.4 Гц), то тогда использованная расчетная величина 3J6α-7β(А) = 12.03 Гцзавышена на ~0.4 Гц, т.е. должно быть 3J6α-7β(А) = 11.6 Гц.Поскольку отсутствуют соответствующие экспериментальные данные для конформера(В), то аналогичные рассуждения невозможны при рассмотрении вклада в погрешностьрасчетного значения 3J6α-7β(В) = 1.07 Гц. Поэтому можно воспользоватьсяэкспериментальным значением 3J6β-7β(А) = 2.3 Гц для стероида (6а).

Точно также, как дляконформера (В) стероида (6а), это скалярная константа между двумя экваториальнымипротонами 6β и 7β. Торсионный угол между ними равен 293.4°, следовательно, оннаходится на том же участке карплусовской зависимости, что и для протонов 6α и 7β вконформере (В) стероида (6и), имеющих торсионный угол 284.7°. Поэтому характеррасчетных ошибок для сравниваемых пар должен оставаться неизменным. Для стероида(6а) значение 3J6β-7β(расч) = 1.9 Гц, что на 0.4 Гц меньше, чем экспериментальное. Поэтому,для конформера (В) стероида (6и) действительное значение должно быть также на ~ 0.4 Гцбольше, чем расчетное: 3J6α-7β(В) = (1.07+0.4) ≈ 1.5 Гц.

Тогда в уравнении /1/ и в таблице П213б произойдут следующие изменения:PB = (J(A) – <J>)/(J(A) – J(B)) = (11.6 - <J>)/10.1Таблица П2-13б.Оценка термодинамических параметров для стероида (6и)*).t, °С T, °К 3J6α-7β, Гц PВ, % PА, % К = PB/PA1202937.5340,30 59,700,675042303037.4940,69 59,310,686063403137.4541,09 58,910,6975lnK-0,39298-0,3768-0,360254354503237.4041,58 58,420,711745603337.3741,88 58,120,72058*)‒ Получено при 3J6α-7β(А) = 11.6 Гц и 3J6α-7β(В) = 1.5 Гц.-0,34004-0,3277Из графика lnK ~ 1/T (Рис. П2-3б) получена новаяоценка значения ∆Е: ∆Н = 1.986(0.155±0.008) =(0.308±0.016) ≈ 0.31(2) ккал/моль.; ∆S = 1.986(0.14±0.03)= (0.28±0.06) кал.моль.-1град.-1, которая всего на 0.03ккал/моль превышает значение, полученное наосновании расчетных значений вицинальных констант.При этом населенность конформера (В) при комнатнойтемпературе (18 °С) уменьшается всего на 0.76% исоставляет 40.3%.

Таким образом, на основании3экспериментальногозначенияJ6α-7βсоотношение Рис. П2-3б. График зависимостиконформеров (А) и (В) стероида (6и) в растворе lnK = ƒ(1/T) для стероида (6и) при3составляет, соответственно, 3:2.J6α-7β(А) = 11.6 Гц и 3J6α-7β(В) = 1.5Таблица П2-14.Химические сдвиги ядер 1Н (δ, м.д.) в D-гомо-8α-аналогах стероидных эстрогенов (7).(СDCl3, 20 º С)№ атома(7а)(7б)(7в)(7г)(7д)(7е)17.027.027.046.977.2026.706.596.706.716.737.0946.586.476.596.607.456α2.652.662.642.632.396β2.802.862.802.812 .857α1.871.871.881.901.942.707β1.721.841.711.722.748α1.961.921.971.951.852.479α2.602.652.612.652.642.7711α1.771.771.761.801.811.8511β1.601.481.561.661.661.7712α1.651.861.561.681.691.7912β1.701.751.951.721.671.7914α1.751.761.751.911.871.7115α1.461.471.451.231.221.4915β2.022.042.142.072.061.9916α1.671.701.681.6616β2.072.082.112.1017α2.242.252.271.981.962.2617β2.612.632.502.582.572.62181.151.191.67; 1.911.131.131.2018а0.753-OMe3.753.753.763.753.753.801-Ме2.294-Me2.1016α-Me0.940.9416β-Me1.121.12-436   Таблица П2-15.Химические сдвиги (δ, м.д.) ядер 13С в D-гомо-8α-аналогах стероидных эстрогенов (7).(СDCl3, 20 ºС)№(7а)(7б)(7в)(7г)(7д)(7е)атома123456789101112131415161717a1818аR1R3R4R16αR16β129.72111.92157.21112.96137.0031.3221.2440.7340.78133.4627.8632.8547.7347.6925.5126.1237.56214.9918.63137.27114.16156.92110.96136.9931.5821.1241.2239.22131.5624.4832.8848.0148.2225.5126.2537.59215.2519.0554.84-18.6654.78-129.87112.00157.25113.02137.2331.4821.9541.0440.97133.5127.7628.3452.5849.1525.2426.7238.81215.1222.228.0955.00-129.87112.02157.27113.03137.1931.4321.2440.7840.97133.6028.0932.6046.7942.3139.4234.8750.83214.9018.63126.83108.37155.21123.95135.8628.7821.2240.1841.62133.7728.1332.6746.8842.2539.4534.9450.89215.1818.64130.02122.26158.23108.64131.96197.7037.0538.8041.21140.7226.2132.5747.7147.3325.0826.0537.64214.9918.8355.0126.3932.4955.5411.0626.5432.5355.40-Таблица П2-16.Химические сдвиги ядер 1Н (δ, м.д.) в D-гомо-8α-аналогах стероидных эстрогенов (8).(СDCl3, 20 º С)№ атома1246α6β7α7β8α9α11α11β(8а)(8б)7.036.726.602.622.781.751.691.882.641.641.587.046.726.602.622.781.731.701.862.631.691.6543712α12β14α15α15β16α16β17α17β17a18R3OR17aβ1.251.661.471.281.621.461.811.711.524.510.983.772.041.182.011.351.201.611.361.821.811.382.760.913.773.40;3.641.17Таблица П2-17.Химические сдвиги ядер 13С (δ, м.д.) в D-гомо-8α-аналогах стероидных эстрогенов (8).(СDCl3, 20 º С)№ атома123456789101112131415161717a18R3OR17aβ(8а)(8б)129.86111.97157.21113.02137.4731.5221.0540.2041.24133.9728.0537.4437.6746.5325.6524.2127.2781.7413.5255.0121.10170.68129.84111.97157.17113.01137.6631.6221.1440.5441.57134.3828.4538.1538.6947.1226.0924.6727.2588.0313.4555.0315.6165.01438Таблица П2-18.Химические сдвиги ядер 1Н (δ, м.д.) в B-нор-8α-аналогах стероидных эстрогенов (9) – (11).(СDCl3, 20 ºС)№ атома(9)(10а) (10б) (11а) (11б) (11в) (11г) (11д)17.127.157.097.107.107.047.0926.726.816.696.706.626.706.7036.9446.776.896.766.776.776.836.776α2.772.712.672.802.782.782.752.816β3.112.912.882.972.842.972.942.948α2.692.482.402.562.492.482.482.589α2.952.922.892.883.132.892.892.8411α1.871.741.771.862.081.861.851.8211β1.231.311.281.281.211.281.301.2812α0.951.181.181.591.591.581.571.3612β2.221.631.621.711.731.671.671.9414α1.681.611.791.821.851.981.981.9215α1.651.451.101.621.651.331.331.6415β1.651.541.511.952.011.921.922.0116α2.161.481.721.731.6816β1.591.842.112.121.8917α3.751.761.462.272.271.981.9717β1.621.492.702.712.622.6317a4.514.69181.71; 1.521.030.981.221.241.191.171.1918a0.95R13.80R22.133R3.792.273.783.783.782.303.78R42.2016αR1.070.960.94R16β1.011.131.1217αR1.1117βR1.421.2017aβOR2.032.02Таблица П2-19.Химические сдвиги (δ, м.д.) ядер 13С в В-нор-8α-аналогах стероидных эстрогенов (9) – (11).(СDCl3, 20 ºС)№(9)(10а)(10б)(11а)(11б)(11в)(11г)(11д)атома12345689124.38111.96158.53110.42143.4033.8241.8644.29123.93119.04149.09118.01146.2533.1144.1244.45123.90111.63158.44110.52143.9333.2944.3544.28123.90111.74158.48110.46143.4033.5244.9143.92153.79108.26127.79125.95142.3432.3444.7042.02123.91111.71158.46110.49143.4433.3544.9143.93125.73127.51147.64118.10146.1832.8644.8244.28123.94111.74158.48110.51143.5533.4645.1743.81439101112131415161717a1818аR1R2R3140.7527.9532.2044.3645.4423.6030.4283.7918.139.71-R4R16αR16βR17αR17β17aβOR-143.8926.1435.4737.8143.4225.8324.2027.1381.1812.37141.0626.6235.5337.9738.7839.6831.4940.0278.7111.69140.7526.3331.2548.1344.7625.7926.2637.62215.3317.48135.5023.8531.1448.3444.1225.8625.2537.64215.4717.48140.7126.5131.0147.1239.5639.7835.1350.86214.8917.20140.7226.2631.0147.0739.4539.7535.1350.85214.8017.18140.8826.3632.7847.5342.4622.9838.6243.87219.7118.0220.97169.7021.08170.6455.2555.2155.05-55.1955.2526.7333.0021.16170.