Автореферат (Молекулярно-генетические аспекты развития гестоза у женщин северо-западного региона Hоссии), страница 5

В подгруппе пациенток сгипертонической болезнью также наблюдалась тенденция к снижению частоты генотипа 5G5Grs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) (2,510,318,1% против 17,626,335,0% в группе сравнения) (p=0,0230;ОШ=0,32, 95%ДИ: 0,12-0,84).Установлено, что маркерами повышенного риска развития гестоза на фоне вегето-сосудистойдистонии являются генотип 5G4G rs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) и генотип CC rs11091046гена AGTR2 (3123A>C).

У больных чаще встречался генотип 5G4G (57,170,283,3%) и генотип CC(21,635,649,6%) по сравнению с женщинами без осложнений беременности (32,742,452,1% и8,916,223,5%) (p=0,0024; pcor=0,0072; ОШ=3,20; 95%ДИ:1,52-6,67 и p=0,0163; pcor=0,0489; ОШ=2,86;95%ДИ: 1,27-6,44).В подгруппе с гестозом на фоне заболеваний почек отмечалось увеличение частоты аллели Сrs11091046 гена AGTR2 (3123A>C) (54,462,971,4%) по сравнению с женщинами без осложненийбеременности (36,543,450,3%) (p=0,0009; pcor=0,0027; ОШ=2,21; 95%ДИ: 1,39-3,50) и выборкойбольных без заболеваний почек (38,946,253,4%) (p=0,0050; pcor=0,0150; ОШ=1,98; 95%ДИ: 1,24-3,16).Анализ частот генотипов rs11091046 гена AGTR2 показал, что в подгруппе больных сзаболеваниями почек частота генотипа CC (26,638,750,8%) выше, чем в группе сравнения(8,916,223,5%) (p=0,0024; pcor=0,0072; ОШ=3,28; 95%ДИ: 1,56-6,87). Генотип AA, наоборот, режевстречался у больных с заболеваниями почек (4,612,921,2%) по сравнению с таковой у женщин безосложнений беременности (20,329,338,3%) (p=0,0204; ОШ=0,36; pcor=0,0612; 95%ДИ: 0,15-0,84) ипациентками без заболеваний почек (22,331,941,4%) (p=0,0074; pcor=0,0222; ОШ=0,32; 95%ДИ: 0,130,75).Выявлено, что риск развития гестоза на фоне ожирения повышен при наличии аллели T игенотипа TT rs5888 гена SCARB1 (1050C>T).

У больных чаще встречались аллель T (46,054,663,%) игенотип TT (20,932,343,7%) по сравнению с женщинами без осложнений беременности (33,540,547,5%и 6,813,720,6%) (p=0,0164; pcor=0,0492; ОШ=177; 95%ДИ:1,13-2,77 и p=0,0059; pcor=0,0177;ОШ=3,01; 95%ДИ:1,38-6,59) и больными без избыточного веса (29,837,244,6% и 2,58,614,7%)(p=0,0032; pcor=0,0096; ОШ=2,00; 95%ДИ:1,27-3,25 и p=0,0005; pcor=0,0015; ОШ=5,11;95%ДИ:2,01-13,00).

Протективное значение в отношении развития гестоза на фоне ожиренияимел генотип 5G5G rs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G): частота данного генотипа была ниже вподгруппе пациенток с ожирением в сравнении с группой женщин без осложнений беременности(3,110,417,7% против 17,626,335,0%) (p=0,0166; pcor=0,0498; ОШ=0,33; 95%ДИ:0,13-0,81).В подгруппе пациенток с гестозом на фоне заболеваний щитовидной железы реже встречалсягенотип 5G5G rs1799768 гена PAI1 (–675 5G>4G) (-0,66,714,0% против 17,626,335,0% в группесравнения) (p=0,0066; pcor=0,0198; ОШ=0,20; 95%ДИ:0,06-0,70), генотип CC rs1801133 генаMTHFR (677С>Т) (21,635,649,6% против 48,958,668,3% в группе сравнения) (p=0,0122; pcor=0,0366;ОШ=0,39; 95%ДИ:0,19-0,81) и генотип CG rs328 гена LPL (1595С>G) (-2,12,36,7% против9,817,224,6% в группе сравнения) (p=0,0128; pcor=0,0384; ОШ=0,11; 95%ДИ:0,01-0,87).При анализе ассоциаций вариантов исследуемых полиморфных сайтов с риском гестоза взависимости от наличия сахарного диабета значимые результаты были получены для участковгенов ITGA2 rs1126643 (807C>T) и PAI1 rs1799768 (-675 5G>4G).

Анализ rs1126643 гена ITGA2(807C>T) показал, что при гестозе на фоне сахарного диабета частота генотипа CC выше(33,944,655,3%), а генотипа CT ниже (26,937,347,7%) по сравнению с группой женщин без осложнений13беременности (19,428,337,2% и 49,959,669,3%) (p=0,0295; pcor=0,0885; ОШ=2,04; 95%ДИ:1,10-3,77 иp=0,0031; pcor=0,0093; ОШ=0,40; 95%ДИ:0,22-0,74). Также наблюдались различия при сравнениичастот генотипов между подгруппами пациенток с гестозом на фоне сахарного диабета и безтакового: CC (12,422,432,4% при отсутствии сахарного диабета) (p=0,0057; pcor=0,0171; ОШ=2,79;95%ДИ:1,36-5,72), CT (46,458,270,0% при отсутствии сахарного диабета) (p=0,0136; pcor=0,0408;ОШ=0,43; 95%ДИ: 0,22-0,83). Для rs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) показано, что генотип 5G5Gчаще встречался в группе женщин без осложнений беременности (17,626,335,0%) по сравнению сбольными (3,29,415,6%) (p=0,0040; pcor=0,0120; ОШ=0,22, 95%ДИ: 0,09-0,56).

В то же время частотагенотипа 5G4G была выше в подгруппе женщин с сахарным диабетом (52,162,472,7% против32,742,452,1 в группе сравнения) (p=0,0080; pcor=0,0240; ОШ=2,40, 95%ДИ: 1,32-4,37).Среди пациенток с гестозом на фоне варикозной болезни чаще встречались генотипы,содержащие аллель C rs2695121 гена NR1H2 (-103 T>C) (100,0100,0100,0%), суммарная частотакоторых в группе сравнения составила 76,984,291,5% (p=0,0209; pcor=0,0627; ОШ=11,75;95%ДИ:0,68-202,42), в подгруппе без варикозной болезни – 74,881,788,6% (p=0,0078; pcor=0,0234;ОШ=13,93; 95%ДИ:0,82-236,54).7. Объединение результатов анализа ассоциаций. В целом при различных типах сравненийпациенток с гестозом и женщин без осложнений беременности ассоциация с риском гестоза и/илиего форм была выявлена для вариантов полиморфных сайтов генов системы свертывания крови(F7 rs6046, ITGA2 rs1126643 и PAI1 rs1799768), регуляции АД (AGTR2 rs11091046), дисфункцииэндотелия (MTHFR rs1801133) и метаболизма липидов (APOA1 rs4938303, SCARB1 rs5888, LPLrs328 и NR1H2 rs2695121).Для rs6046 гена F7 (10976G>A) установлена связь с общей предрасположенностью к гестозу.Показан протективный эффект генотипа AA в отношении риска гестоза.Для вариантов полиморфных сайтов генов AGTR2 rs11091046 (3123A>C), MTHFR rs1801133(677C>T) и PAI1 rs1799768 (-675 5G>4G) установлена ассоциация как с гестозом в целом, так и сего отдельными формами.

Так, аллель C и/или генотип CC rs11091046 гена AGTR2 (3123A>C)чаще встречались в общей группе пациенток с гестозом, в подгруппе больных с тяжелой формойпатологии, с АД и протеинурией более 140/90 мм.рт.ст. и 0,3 г/л, а также среди пациенток свегето-сосудистой дистонией. Однако наиболее выраженные отличия в распределении частотгенотипов и аллелей наблюдались при сравнении подгруппы беременных с гестозом на фонезаболеваний почек с выборкой женщин без осложнений беременности и подгруппой больных безпатологий почек, что позволяет предположить ассоциацию между rs11091046 гена AGTR2(3123A>C) и гестозом на фоне заболеваний почек. В случае rs1801133 гена MTHFR (677C>T)частоты аллели T и гетерозиготного генотипа CT были максимальными, а частота гомозиготногогенотипа CC минимальной в подгруппе пациенток с гестозом на фоне гипертонической болезни.Подобное перераспределение частот генотипов CC и CT наблюдалось в основной группепациенток с гестозом, подгруппах больных с АД более 140/90 мм.рт.ст.

и уровнем протеинуриименее 0,3 г/л, что, вероятно, было обусловлено еще более выраженным перераспределением этихчастот в подгруппе пациенток с гипертонической болезнью. Следовательно, можнопредположить, что замена 677C>T в гене MTHFR (rs1801133) ассоциирована с риском гестоза нафоне гипертонической болезни. Различия в распределении частот генотипов по rs1799768 генаPAI1 (-675 5G>4G) были обнаружены при сравнении практически всех подгрупп больных свыборкой женщин без осложнений беременности.

Однако, определить форму гестоза, с которойделеция -675 5G>4G однозначно ассоциирована не удалось. В связи с этим можно предположить,что rs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) обуславливает общую предрасположенность к развитиюгестоза. При этом во всех случаях генотип 5G4G является маркером повышенного риска гестоза,а генотип 5G5G может рассматриваться как протективный.Для вариантов полиморфных сайтов генов ITGA2 rs1126643 (807C>T) и APOA1 rs4938303 (501A>G) установлена ассоциация с отдельными клиническими формами гестоза.

Так, выявленазависимость риска возникновения определенных клинических форм гестоза от вариантовrs1126643 гена ITGA2 (807C>T). С одной стороны обнаружена ассоциация генотипа TT сповышением АД более 160/110 мм.рт.ст. при гестозе. С другой - у беременных с гестозом на фонесахарного диабета аллель T и генотип CT являются маркерами пониженного, а генотип CC -14маркером повышенного риска гестоза. Для rs4938303 гена APOA1 (-501A>G) выявлена ассоциацияс ранним гестозом. Показано, что риск развития раннего гестоза повышен у гомозигот AA.Для вариантов полиморфных сайтов генов SCARB1 rs5888 (1050C>T), NR1H2 rs2695121 (103T>C) и LPL rs328 (1595С>G) установлена ассоциация только с гестозом на фоне различныхзаболеваний.

Показано, что аллель T и генотип TT rs5888 (1050C>T) гена SCARB1 являютсямаркерами повышенного риска развития гестоза на фоне ожирения, аллель С rs2695121 генаNR1H2 (-103T>C) может провоцировать развитие гестоза на фоне варикозной болезни. ГенотипCG rs328 гена LPL (1595С>G) является протективным в отношении развития гестоза у женщин сзаболеваниями щитовидной железы.Для изученных изменений в нуклеотидной последовательности генов PAI1, AGTR2, MTHFR иNR1H2 связь с риском гестоза ранее была показана в исследованиях других авторов [Kujovich,2004; Wiwanitkit, 2006; Mouzat et al., 2011; Procopciuc et al., 2011; Xia et al., 2012; Buurma et al.,2013; Morgan et al., 2013; Wang et al., 2013], в то время как для изменений в генах F7, ITGA2,APOA1, SCARB1 и LPL ассоциация с риском гестоза установлена впервые.Сочетания вариантов исследуемых полиморфных сайтов при гестозе и его отдельныхклинических формах.