Автореферат (Молекулярно-генетические аспекты развития гестоза у женщин северо-западного региона Hоссии), страница 4

В подгруппе пациенток с гестозом тяжелой степени чащевстречался генотип CC (23,436,549,6%) по сравнению с женщинами без осложнений беременности(8,916,223,5%) (p=0,0078; pcor=0,0468; ОШ=2,99; 95%ДИ:1,37-6,50).3. Ассоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов с уровнем артериальногодавления (АД) при гестозе. Согласно зарубежным классификациям гестоза [Lowe et al., 2009;Lyall et al., 2007, Staines-Urias et al., 2012] в зависимости от уровня систолического идиастолического АД (САД и ДАД) были сформированы три подгруппы пациенток: I – САД≥140и/или ДАД≥90 мм.рт.ст.

(n=147, 93,6%), II – 140≤САД<160 и/или 90≤ДАД<110 мм.рт.ст. (n=81,51,6%), III – САД≥160 мм рт. ст. и/или ДАД≥110 мм рт.ст. (n=66, 42,0%).При сравнении пациенток подгруппы I с женщинами без осложнений беременностистатистически значимые результаты были получены для вариантов 4-х генов (таблица 3). Присравнении частот генотипов и аллелей rs1126643 гена ITGA2 (807C>T) в исследуемых группахотмечено повышение частоты генотипа CT в группе женщин без осложнений беременности(49,959,669,3%) по сравнению с больными (37,445,754,0%) (p=0,0366; ОШ=0,57; 95%ДИ:0,34-0,96). Дляrs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) выявлены различия в распределении частот генотипов междуисследуемыми группами: в группе сравнения преобладали гомозиготы 5G5G (17,626,335,0%) посравнению с таковыми в подгруппе с гестозом (9,114,920,7%) (p=0,0333; ОШ=0,49; 95%ДИ:0,260,93), тогда как у больных чаще встречался генотип 5G4G (48,556,564,5% против 32,742,452,1% вгруппе сравнения) (p=0,0375; ОШ=1,76; 95%ДИ:1,05-2,95).

Анализ rs11091046 гена AGTR210(3123A>C) выявил повышение частот генотипа CC и аллели C в подгруппе больных (23,230,838,4%и 47,753,559,3%) по сравнению с выборкой женщин без осложнений беременности (8,916,223,5% и36,543,450,3%) (p=0,0102; ОШ=2,31, 95%ДИ:1,21-4,38 и p=0,0335; ОШ=1,50; 95%ДИ:1,04-2,16).Анализ rs1801133 гена MTHFR (677C>T) показал, что "благоприятный" генотип CC чащепредставлен в выборке женщин без осложнений беременности (48,958,668,3%) по сравнению сбольными (36,944,952,9%) (p=0,0383; ОШ=0,58; 95%ДИ:0,34-0,96). Наоборот, среди пациенток сгестозом была зарегистрирована более высокая частота генотипа CT (40,248,356,4% против24,934,343,7% в группе сравнения) (p=0,0356; ОШ=1,79; 95%ДИ:1,06-3,02).Таблица 3 - Частоты некоторых генотипов и аллелей из исследованных полиморфных сайтовв подгруппе пациенток с артериальным давлением (АД) более 140/90 мм.рт.ст.

и в группесравненияГенетический маркер (ген(полиморфный сайт)генотип или аллель)Подгруппа пациенток сГруппаАД≥140/90 мм.рт.ст.,сравнения, npОШ (95%ДИ)n (%)(%)ГенотипITGA2 (rs1126643) CT64 (37,445,754,0)59 (49,959,669,3) 0,03660,57 (0,34-0,96)PAI1 (rs1799768) 5G5G22 (9,114,920,7)26 (17,626,335,0) 0,03330,49 (0,26-0,93)PAI1 (rs1799768) 5G4G83 (48,556,564,5)42 (32,742,452,1) 0,03751,76 (1,05-2,95)AGTR2 (rs11091046) СС44 (23,230,838,4)16 (8,916,223,5)2,31 (1,21-4,38)0,0102MTHFR (rs1801133) CC66 (36,944,952,9)58 (48,958,668,3) 0,03830,58 (0,34-0,96)MTHFR (rs1801133) CT71 (40,248,356,4)34 (24,934,343,7) 0,03561,79 (1,06-3,02)АллельAGTR2 (rs11091046) С153 (47,753,559,3)86 (36,543,450,3) 0,03351,50 (1,04-2,16)Примечание - жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точныйтест Фишера), слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы95%-го доверительного интервала (95%ДИ), ОШ – отношение шансов.Статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов исследованныхполиморфных сайтов между II подгруппой пациенток с гестозом и выборкой женщин безосложнений беременности не наблюдалось (pcor>0,05).У пациенток подгруппы III в сравнении с женщинами без осложнений беременности чащевстречались генотип TT rs1126643 гена ITGA2 (807C>T) (18,529,740,9% против 5,712,118,5% в группесравнения) (p=0,0075; pcor=0,0225; ОШ=3,06; 95%ДИ:1,37-6,86), генотип CC и аллель Crs11091046 гена AGTR2 (3123A>C) (25,637,549,4% и 50,158,667,1% против 8,916,223,5% и 36,543,450,3% вгруппе сравнения) (p=0,0028; pcor=0,0084; ОШ=3,11; 95%ДИ:1,49-6,50 и p=0,0090; pcor=0,0270;ОШ=1,84; 95%ДИ:1,17-2,89) (таблица 4).Таблица 4 - Частоты генотипа TT rs1126643 гена ITGA2 (807C>T), генотипа CC и аллели Crs11091046 гена AGTR2 (3123A>C) в подгруппе больных с артериальным давлением (АД) более160/110 мм.рт.ст.

и в группе сравненияГенетический маркер(ген (полиморфный сайт)генотип или аллель)Подгруппа пациенток сГруппаАД≥160/110 мм.рт.ст.,сравнения, npОШ (95%ДИ)n (%)(%)ГенотипITGA2 (rs1126643) TT19 (18,529,740,9)12 (5,712,118,5) 0,00753,06 (1,37-6,86)AGTR2 (rs11091046) СС24 (25,637,549,4)16 (8,916,223,5) 0,00283,11 (1,49-6,50)АллельAGTR2 (rs11091046) С75 (50,158,667,1)86 (36,543,450,3) 0,00901,84 (1,17-2,89)Примечание - жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05, точныйтест Фишера), слева и справа от значений частот в виде подстрочных индексов указаны границы95%-го доверительного интервала (95%ДИ), ОШ – отношение шансов.4.

Ассоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов с уровнем протеинурии пригестозе. В соответствии с зарубежными классификациями гестоза [Lowe et al., 2009; Lyall et al.,2007, Staines-Urias et al., 2012] исследование проводили в двух подгруппах женщин с гестозом: впервую были включены 108 (68,8%) пациенток с протеинурией менее 0,3 г/л в сутки, ко второйбыли отнесены 49 (31,2%) женщин с протеинурией более 0,3 г/л в сутки.В подгруппе больных с протеинурией менее 0,3 г/л реже был представлен генотип 5G5Grs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) (5,912,018,1%), частота которого в группе сравнения составила11(p=0,0122; pcor=0,0366; ОШ=0,38; 95%ДИ:0,18-0,80). Также у больных с протеинуриейменее 0,3 г/л чаще встречалась аллель A rs2368564 гена REN (83G>A) (14,620,025,4%) по сравнениюс женщинами без осложнений беременности (6,711,115,5%) (p=0,0144; pcor=0,0432; ОШ=2,00;95%ДИ:1,15-3,49).В подгруппе пациенток с уровнем протеинурии более 0,3 г/л отмечалось повышение частотыгенотипа CC (23,837,551,2%) rs11091046 гена AGTR2 (3123A>C) по сравнению с этим показателем уженщин без осложнений беременности (8,916,223,5%) (p=0,0063; pcor=0,0189; ОШ=3,11;95%ДИ:1,41-6,88).5.

Ассоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов со временем манифестациигестоза. В литературе встречается разделение на гестоз с ранним началом - до 34 неделибеременности и гестоз с поздним началом - после 34 недели [Oudejans et al., 2007].

Считается, чтогестоз с ранним началом возникает вследствие нарушений процессов плацентации. Развитиепозднего гестоза в первую очередь обусловлено наличием неблагоприятных факторов у самойбеременной [Oudejans et al., 2007]. Вполне вероятно, что развитие этих двух форм гестоза можетбыть связано с разными генетическими факторами. В связи с этим нами были выделены двеподгруппы больных: в первую вошли 60 (38,2%) пациенток с ранней манифестацией гестоза (до34 недели беременности) (ранний гестоз); во вторую - 97 (61,8%) женщин с манифестациейгестоза после 34 недели (поздний гестоз).Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей исследуемых полиморфных сайтовпоказал, что фактором повышенного риска развития раннего гестоза является генотип AArs4938303 гена APOA1 (-501A>G), позднего гестоза - генотип 5G4G rs1799768 гена PAI1 (-6755G>4G).

Генотип AA rs4938303 гена APOA1 (-501A>G) чаще встречался в подгруппе у женщин сранним гестозом (49,863,376,8%) по сравнению с группой женщин без осложнений беременности(28,838,949,0%) (p=0,0076; pcor=0,0228; ОШ=2,58; 95%ДИ:1,26-5,30). Частота генотипа 5G4Grs1799768 гена PAI1 (-675 5G>4G) была выше в группе пациенток с поздним гестозом(51,260,670,0%), чем в группе сравнения (32,742,452,1%) (p=0,0115; pcor=0,0345;ОШ=2,71; 95%ДИ:1,325,56) (рисунок 1).17,626,335,0%706050403020100APOA1 rs4938303 (-501A>G)*Частота, %Частота, %PAI1 rs1799768 (-675 5G>4G)5G5G706050403020100*5G4G4G4GAAAGGGПодгруппы пациенток с гестозом:до 34 неделипосле 34 неделиГруппа сравненияРисунок 1 - Частоты генотипов полиморфных сайтов генов PAI1 rs1799768 (-675 5G>4G) иAPOA1 rs4938303 (-501A>G) в подгруппах пациенток с разным сроком манифестации гестозаПримечание - *обозначены статически значимые отличия (pcor<0,05, точный тест Фишера),полученные при сравнении подгруппы пациенток с гестозом и выборки женщин без осложненийбеременности, pcor – значение p, скорректированное с учетом поправки Бонферрони, планки погрешностейуказывают границы 95%-го доверительного интервала (95%ДИ).6.

Ассоциация вариантов исследуемых полиморфных сайтов с риском гестоза,развившемся на фоне различных заболеваний. В работах отечественных авторов показано, чтогестоз клинически различается у женщин с различными фоновыми заболеваниями [Макаров и др.,2010], и степень ассоциации генетических факторов с этим осложнением беременности можетварьировать в зависимости от сопутствующих заболеваний [Мозговая, 2003; Павлова, 2011].Поэтому нами был проведен анализ ассоциаций вариантов полиморфных сайтов с риском гестозав зависимости от наличия у пациенток различных фоновых патологий: гипертонической болезни(n=58, 36,9%), вегето-сосудистой дистонии (n=47, 29,9%), заболеваниий почек (n=64, 40,8%),ожирения (n=67, 42,7%), патологий щитовидной железы (n=45, 28,7%), сахарного диабета (n=85,54,1%) и варикозной болезни (n=30, 19,1%).12Из всех изученных изменений нуклеотидной последовательности ДНК связь с риском гестозана фоне гипертонической болезни была показана только для rs1801133 гена MTHFR (677C>T).

Вподгруппе больных отмечалось увеличение частоты аллели T по сравнению с группойбеременных без осложнений (30,839,748,6% и 18,224,230,2%) (p=0,0049; pcor=0,0147; ОШ=2,05,95%ДИ:1,25-3,37). Частота генотипа CT была выше у больных (49,662,274,6%) по сравнению сженщинами без осложнений беременности (25,034,343,7%) (p=0,0009; pcor=0,0027; ОШ=3,13;95%ДИ:1,60-6,13). Гомозиготы CC, наоборот, реже встречались в подгруппе больных (17,629,341,0%против 48,958,668,3% в группе сравнения) (p=0,0005; pcor=0,0015; ОШ=0,29; 95%ДИ:0,15-0,59).Аналогичные результаты были получены при сравнении частот генотипов между подгруппамипациенток c гипертонической болезнью и без таковой: частота генотипа CT была выше, агенотипа CC - ниже в подгруппе больных с гипертонической болезнью по сравнению сальтернативной подгруппой (31,741,451,1% и 42,752,562,3%; p=0,0138; pcor=0,0414; ОШ=2,31;95%ДИ:1,19-4,50 и p=0,0050; pcor=0,0150; ОШ=0,37; 95%ДИ:0,19-0,75).