Автореферат (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 3

Расчеты показывают, чтораскрытие цикла в изомерных илидах E- и Z-12 в азадиены 13 должно проходитьс высокой стереоселективностью с образованием E,Z- и Z,Z-изомеров, посколькупереходные состояния TS1 и TS2 выше по энергии, чем соответственно TS3 иTS4. Принимая во внимание тот факт, что свободная энергия 1,3-оксазина 14ниже, чем любого из изомеров азадиена 13, можно сделать вывод о том, что 1,6циклизация 13 в 14 является кинетически и термодинамически благоприятнымпроцессом. Образование 1,4-оксазина 15 из азадиена E,Z-13 через переходноесостояние TS6 не реализуется, поскольку оно не может конкурировать с 1,6циклизацией в 1,3-оксазин 14 (через TS7), барьер которой существенно ниже.В азадиене 4x с ацетально защищенной формильной группой,генерированном из азирина 1x и диазосоединения 2f, 1,6-циклизация в 1,3оксазин блокирована, и 1,4-оксазин 16 образуется в качестве единственногопродукта реакции (схема 5).Схема 512Были проведены еще несколько экспериментов с диазокетоэфирами 2f,g внадежде получить в чистом виде производные 1,3-оксазина с ацетильнойгруппой при атоме С2.

Во всех случаях образуются 1,3-оксазины, однаковыделить их не удалось, поскольку они крайне нестабильны на таких сорбентах,как силикагель и окись алюминия. Например, в реакции между азирином 1а ибензоилдиазоацетатом 2g в присутствии Rh2(OAc)4 после хроматографиическойобработки реакционной смеси с выходом 12% был выделен пиррол 17 (схема 6).Мы полагаем, что образование этого соединения, так же как и соединения 9(схема 4), происходит при кислотном катализе на силикагеле в присутствиивлаги, но реализуется без миграции сложноэфирной группы.

Неожиданно ваналогичной реакции азирина 1g с диазосоединением 2f удалось выделитькаркасное соединение 18, которое также довольно нестабильно и легкоподвергается деструкции на силикагеле.Cхема 62.4. Реакции 2Н-азирин-2-карбальдиминов с диазосоединениямиВ данном разделе представлены результаты исследования реакционнойспособности 2Н-азирин-2-карбальдиминов 1hn в условиях генерированиякарбеноидов из диазосоединений 2bd,f,h и изучения возможностииспользования этой реакции для синтеза 1,2-дигидропиримидинов 19 (схема 7).Сложность, которая могла возникнуть при реализации этой идеи, заключалась вналичии в структуре азирин-2-карбальдиминов дополнительного реакционногоцентра, азометинового азота, который также хорошо вступает во взаимодействиес родиевыми карбеноидами.

В этом случае генерирование нестабильногоазометин-илида 22 и его последующие трансформации могли привести,например, к образованию азиридина 23 или дигидропиразола 24.Схема 713На примере реакции азирина 1h c диазоэфиром 2с было найдено, чтомаксимальный выход продукта 56%, которым, как и предполагалось, оказалсяпиримидин 19а, достигается при добавлении 5 мол% Rh2(OAc)4 к смеси азиринаи диазосоединения в дихлорэтане при 84 С. По этой методике былсинтезирован ряд 1,2-дигидропиримидинов 19bg (таблица 3). Стоит отметить,что реакция толерантна как к N-арильным, так и к N-алкильным заместителямиминной функции азирина.

Пиридил-замещенный азирин 1o ввести в реакцию сдиазосоединением 2c не удалось, поскольку в его присутствии диазосоединениене разлагается (были протестированы катализаторы Rh2(OAc)4, Rh2(OPiv)4,Rh2(Oct)4). По-видимому, пиридиновый атом азота совместно с азириновымнеобратимо связывают катализатор, тем самым пассивируя его пригенерировании карбеноида.Для определения границ применимости исследуемой реакции были такжепротестированы два диазоэфира 2b,d, диазокетоэфир 2f и диазокетон 2h сиспользованием соединения 1h в качестве азиринового субстрата.Соответствующие дигидропиримидины 19h−k были получены из всехперечисленных диазосоединений, однако в реакции азирина 1h c этил-2диазоцианоацетатом 2d основным продуктом оказался циклопропапиримидин25i.

Очевидно, что данное соединение получается при циклопропанированиипиримидина 19i под действием родиевого карбеноида. При использованиидвукратного избытка диазосоединения 2d циклопропапиримидин 25i былполучен в качестве единственного продукта с выходом 51% (таблица 3).Таблица 3 – Синтез 4-арил-1,2-дигидропиримидинов 19a−k и соединения 25iИсходныеКол-воR1R2R3Выход 19, %соединения2, экв.14-СlC6H4CF3Et19a (56)1h+2c1PhCF3Et19b (60)1i+2c14-BrC6H4CF3Et19c (58)1j+2c14-MeOC6H4CF3Et19d (51)1k+2c14-CF3C6H4CF3Et19e (49)1l+2c1t-BuCF3Et19f (44)1m+2c1(4-СlC6H4)2CHCF3Et19g (48)1n+2c1.754-СlC6H4CO2MeCO2Me19h (28)1h+2b1.14-СlC6H4CNCO2Et19i (10)1h+2d24-СlC6H4CNCO2Et1h+2d34-СlC6H4COMeCO2Et19j (39)1h+2f1.54-СlC6H4COMePh19k (40)1h+2h1Изомеры 25а не выделялись, а были идентифицированы методом 1Н ЯМР.Выход 29,%25a (-)125i (23)25i (51)-Образование соединений типа 25 было также зафиксировано в реакцииазирина 1h с двукратным избытком диазоэфира 2с, однако наряду сциклопропапиримидином 25а в данной реакции образуется продуктформального внедрения карбеноида по связи С5-Н пиримидинового цикла –соединение 26, существующее в виде смеси двух диастереомеров (схема 8).14Схема 8Дополнительные эксперименты показали, что циклопропапиримидины25а претерпевают термическое раскрытие в изомерные пиримидины 26, причемскорость этого процесса определяется стереохимией соединений 25а.Относительная конфигурация стереоцентров в соединениях эндо,экзо-25a,экзо,экзо-25a и RS,RS-26 была установлена методом рентгеноструктурногоанализа.

Было обнаружено, что пиримидин RS,RS-26 в растворе неустойчив и втечение нескольких минут эпимеризуется, давая смесь RS,RS-26 и RS,SR-26 всоотношении 1:1. С привлечением квантово-химических расчетов былоустановлено,чтоданныйпроцессреализуетсячерезраскрытиедигидропиримидинового цикла в диазагексатриеновую систему и обратнуюциклизацию.Другимисловами,прикомнатнойтемпературедигидропиримидины 19, 26 представляют собой лабильные системы,существующие в подвижном равновесии с открытоцепными 1,5диазагексатриеновыми и стереоизомерными дигидропиримидиновыми формами.Анализ спектров 1Н ЯМР реакционных смесей, полученных привзаимодействии азиринов 1hn с диазосоединениями 2bd,f,h, показалотсутствие сигналов, которые можно было бы приписать продуктамальтернативного направления реакции, реализующегося через иминиевые илиды22 (схема 7).

Мы попытались понять причину этого обстоятельства, прибегнув канализу расчетных (DFT B3LYP/6-31G(d)/PCM, 1,2-дихлорэтан) энергетическихи геометрических характеристик двух модельных илидных интермедиатов 20l и22a, которые могут получаться из азирина 1i и метил-2-диазо-3,3,3трифторпропаноата (схема 9).15Схема 9Расчеты показали, что азириниевый илид 20l на 2 ккал/моль стабильнееиминиевого илида.

Неожиданная пониженная стабильность иминиевого илидапобудила нас проанализировать геометрии обоих илидов. Устойчивость 1,3диполя зависит от эффективности перекрывания -МО системы 1,3-диполя с орбиталями стабилизирующих его функциональных групп, в данном случае,группы CO2Me, и это перекрывание максимально, когда диэдральный уголC=NCCO равен нулю. Обращает на себя внимание разительное отличие взначениях этого углах для илидов 20l и 22a: 1 для азириниевого илида 20l и 53для иминиевого илида 22a, что свидетельствует о неблагоприятных стерическихвзаимодействиях между группой CO2Me и атомом водорода при атоме С2азиринового цикла в илиде 22а. В переходном состоянии стадии присоединениякарбеноида к иминному азоту субстрата, содержащем не трех-, ачетырехкоординированный углерод с дополнительным объемным заместителемRh2(OAc)4, эти взаимодействия еще больше.

В переходном же состоянии стадииобразования азириниевого илида такие дестабилизирующие взаимодействияотсутствуют. Таким образом, причиной наблюдаемой хемоселективностиреакций азиринов 1hn с родиевыми карбеноидами является стерическийфактор, а именно, сильное экранирование пары иминного азота азиринильнымзаместителем.2.5. Каталитические реакции 2-(R-карбонилвинил)-2Н-азиринов сдиазоэфирамиПри осуществлении каталитических реакций 2-(R-карбонилвинил)-2Назиринов 1p,r,s с диазосоединениями 2be тестировались разные режимы ихпроведения. Так, для азирина 1p оптимальным оказалось добавлениекатализатора к кипящему раствору азирина и диазосоединения, взятых всоотношении 1:2.5.

В результате быстрого хроматографического разделенияреакционной смеси были выделены три продукта: азатриен E-27a,дигидропиридин 28a и пиррол 29a. Выходы этих соединений, а такжерезультаты аналогичных реакций азирина 1p с диазоэфирами 2с,d представленыв таблице 4. Относительно низкие выходы продуктов связаны с их частичнойдеструкцией при хроматографической очистке.16Таблица 4 – Реакции азиринов 1p,r,s с диазоэфирами 2b–dИсходныеR1R2R3Выход 27, %Выход 28, %Выход 29, %соединениятранс-1p+2bPhCO2MeMe27a (31)28a (10)29a (14)транс-1p+2cPhCF3Et27b (28)28b (32)29b (5,1H ЯМР)11транс-1p+2dPhCNEt27c (60, H ЯМР)29c (10,1H ЯМР)транс-1r+2сOMeCF3EtE,E-27d (45)28d (27)цис-1r+2сOMeCF3EtE,Z-27d (43)29d (26)транс-1s+2сHCF3Et27e (19)28e (20)1вместо дигидропиридина 28с с выходом 14% был выделен диэтил-4-бензоил-1-фенил-3,7-дициано2-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-3,7-дикарбоксилат – продукт внедрения карбеноида по связи С5-Ндигидропиридина 28с.Использование обычного порядка смешения реагентов, т.е.

медленногодобавления, например, диазосоединения 2b к кипящему раствору азирина 1p иRh2(OAc)4 приводит к тому, что азирин частично изомеризуется всоответствующий пиррол 30, который, реагируя с диазосоединением, образуеткарбонат 31а с выходом 13% (схема 10). Это направление становитсяединственным при взаимодействии азирина 1p с диазосоединением 2е, котороеочень медленно разлагается при температуре эксперимента, вследствие чегоазирин успевает полностью изомеризоваться в соответствующий 2бензоилпиррол, который далее олефинируется до фосфата 31b (схема 10).Схема 10Изомеризация азирина 1p в пиррол 30 описана в литературе, однакопревращение 3031 – это первый пример олефинирования карбонильногосоединения с помощью карбеноида.Реакции азиринов 1r,s с диазосоединением 2с проводились примедленном добавлении диазоэфира к кипящему раствору азирина икатализатора, поскольку изомеризация азиринов 1r,s в условиях эксперимента непроисходит.

В таком режиме для полной конверсии азиринов цис- и транс-1rоказалось достаточно добавить 1.5 эквивалента диазосоединения. В случаеазирина 1s избыток 2c приводит к резкому падению выходов продуктов, поэтомуреагенты были взяты в соотношении 1:1. Результаты проведенныхэкспериментов представлены в нижней части таблицы 4.17Общая схема образования соединений E-27, 28 и 29 (схема 11) включаетгенерирование азириниевого илида, раскрывающегося с образованием двухизомерных азагексатриенов, E-27 и Z-27, первый из которых стабилен, а второйпретерпевает либо 1,6-электроциклизацию в 2,3-дигидропиридин, таутомеризующийся далее в более устойчивую 1,2-дигидропиридиновую форму 28, либо1,5-циклизацию в пирролиевый илид 32, который после прототропного сдвигадает конечный пиррол 29. Обращает на себя внимание тот факт, что в реакциидиазосоединения 2с с транс-изомером транс-1r (таблица 4, строки 4, 6)образуется только дигидропиридин 28d, тогда как из цис-изомера цис-1r(таблица 4, строка 5) получается только пиррол 29d.Схема 11Рисунок 3 – Энергетический профиль (B3LYP/6-31+G(d,p), ккал/моль, 375К)превращения азатриенов 33 в дигидропиридины 34 и пирролиевые илиды 35Предложенный механизм реакции был подтвержден результатами DFTрасчетов (B3LYP/6-31+G(d,p)) 1,5- и 1,6-циклизаций модельной 2-азатриеновойсистемы 33 (рисунок 3).