Автореферат (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 2

Диазоэфиры2b,f,g синтезировали методом диазопереноса из соответствующих 1,3дикарбонильных соединений и тозилазида в присутствии триэтиламина, длясинтеза этил-2-диазо-2-цианоацетата 2d в качестве диазопереносчикаиспользовалсяимидазол-1-сульфанилазид.Диазоэфир2fполучалиалкилированием триметилфосфита метилхлорацетатом с последующимдиазопереносом с помощью тозилазида. Этил-2-диазо-3,3,3-трифторпропаноат2c синтезировали из соответствующего кетона через образованиетозилгидразида с последующим окислением. Диазоэфир 2а и диазокетон 2hиспользовались готовыми.2.3. Каталитические реакции 2-ацилзамещенных азиринов сдиазосоединениями2.3.1.

Реакции 2-ацил-2H-азиринов с α-диазоэфирами. Синтез 2Н-1,3оксазиновИсследования каталитических реакций 2-ацил-2Н-азиринов с αдиазоэфирами были начаты с тестирования простейшего α-диазоэфира,этилдиазоацетата 2a. На примере этой реакции была выработана общаяметодика, заключающаяся в медленном добавлении раствора диазосоединения ккипящему раствору азирина и 5 мол% Rh2(OAc)4 (в расчете на диазосоединение).Быстрое добавление приводит к перерасходу диазосоединения и загрязнениюреакционной смеси продуктами его взаимодействия с родиевым карбеноидом,который образуется из диазосоединения в присутствии катализатора.

Вреакционной смеси, образующейся при взаимодействии азирина 1а и6диазосоединения 2а, методом 1Н ЯМР было зафиксировано образование 1,3оксазина 5а (выход 45% при 77%-ной конверсии исходного азирина), которыйполностью разлагался на силикагеле и окиси алюминия при попытках выделитьегометодомколоночнойхроматографии.Дальнейшеедобавлениедиазосоединения (свыше 2.5 экв.) с целью увеличения конверсии азиринаприводит к резкому падению выхода оксазина 5a, что свидетельствует одовольно высокой активности продукта 5a по отношению к родиевомукарбеноиду. На основании полученных результатов мы предположили, чтовведение дополнительной электроноакцепторной группы в исходноедиазосоединение может, с одной стороны, повысить стабильность конечного1,3-оксазинового производного, поскольку понизит его основность, а с другой –повысит его устойчивость к родиевому карбеноиду из-за пониженияэлектрофильностисвязиС5=С6.Поэтомумыобратилиськдиакцепторнозамещенным диазосоединениям 2bd в надежде получитьпроизводные 2Н-1,3-оксазина 5 в аналитически чистом виде и с хорошимвыходом.

Действительно, использование диазоэфиров 2bd позволилосинтезировать ряд 2Н-1,3-оксазинов 5br, выходы которых варьируются отумеренных до высоких (табл. 1).Таблица 1 – Синтез 2Н-1,3-оксазинов 5arИсходныеУсловияArR1R2R3соединенияреакции1a+2a4-MeOC6H4HHEtDCM, 40°C1a+2b4-MeOC6H4HCO2MeMeDCE, 84°C1b+2bPhHCO2MeMeDCE, 84°C1c+2b4-MeC6H4HCO2MeMeDCE, 84°C1d+2b4-ClC6H4HCO2MeMeDCE, 84°C1e+2bPhMeCO2MeMeDCE, 84°C1f+2bPhPhCO2MeMeDCE, 84°C1a+2c4-MeOC6H4HCF3EtDCE, 84°C1b+2cPhHCF3EtDCE, 84°C1c+2c4-MeC6H4HCF3EtDCE, 84°C1d+2c4-ClC6H4HCF3EtDCE, 84°C1e+2cPhMeCF3EtDCE, 84°C1a+2d4-MeOC6H4HCNEtDCM, 40°C1b+2dPhHCNEtDCM, 40°C1c+2d4-MeC6H4HCNEtDCM, 40°C1d+2d4-ClC6H4HCNEtDCM, 40°C1e+2dPhMeCNEtDCM, 40°C1f+2dPhPhCNEtTFT, 103°C1Выделен колоночной хроматографией на SiO2. 2 Выделен кристаллизацией.Выход 5, %15a (45, 1H ЯМР)5b (23, 842)5c (26)5d (35)5e (42)5f (17)5g (44)5h (78, 712)5i (81, 682)5j (76)5k (73)5l (78)5m (69)5n (70)5o (70)5p (67)5q (60)5r (31)Реакции азиринов с диметилдиазомалонатом 2b и этил-2-диазо-3,3,3трифторпропаноатом 2c проводили аналогичным образом, причем для полнойконверсии азирина оказалось достаточно 1.1 и 1.2 экв.

диазосоединения,7соответственно. На примере реакционной пары 1a+2b методом 1H ЯМР сиспользованием 1,1,2,2-тетрабромэтана в качестве внутреннего стандарта былоустановлено, что реакция протекает селективно с образованием только целевогосоединения 5b, препаративный которого, выделенного кристаллизацией безиспользования хроматографии, составил 84%.

Таким образом, относительнонизкие выходы оксазинов 5bg являются следствием их частичной деструкции впроцессе хроматографической очистки на силикагеле.В случае циано-замещенного диазоэфира 2d оптимальным являетсясоотношение реагентов 1:1. В этом случае конверсия исходных азиринов 1aeсоставляетоколо85%,однакодобавлениебольшегоколичествадиазосоединения ведет к резкому падению выхода продукта. Кроме того,селективного образования оксазина удалось добиться только путем понижениятемпературы реакции до 40 °C и единовременного добавления диазосоединенияпри времени реакции 5 мин. В противном случае протекает термическаяизомеризация оксазина 5 в пиррол-3-он 6 (см. раздел 2.3.2).При переходе от 2-формилзамещенных азиринов 1af к 2ацетилзамещенному аналогу 1g основным продуктом остается производное 1,3оксазина 5su, однако в реакционных смесях были обнаруженысоответствующие азадиеновые производные E-4su, образование которыхявляется следствием снижения селективности раскрытия промежуточнообразующихся 2-ацетилзамещенных азириниевых илидов 3su по сравнению сих формильными аналогами (схема 1).Схема 12.3.2.

Изомеризация 2Н-1,3-оксазинов. Синтез пиррол-3-оновПри исследовании Rh2(OAc)4-катализируемой реакции азиринов 1af сэтил-2-дазо-2-цианоацетатом 2d было обнаружено, что при увеличениитемпературы с 40 до 84°C и продолжительности реакции наряду с целевымиоксазинами 5 образуются 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-оны 6, которыепредставляют собой продукты термической изомеризации оксазинов 5mr. Прикипячении растворов оксазинов 5m,q,r в α,α,α-трифтортолуоле (TFT) сколичественным выходом образуются 2-цианозамещенные пирролоны 6m,q,r(таблица 2), причем скорость изомеризации зависит от заместителя при атоме С5оксазинового цикла (R1), убывая в ряду H (1 ч) > Me (5 ч) > Ph (12 ч).8Реакция сужения цикла 2-акцепторнозамещенных 2Н-1,3-оксазинов носитобщий характер для субстратов, не содержащих заместителя при атоме C6(оксазин 5u c метильной группой при C6 термически стабилен), однако скоростьпроцесса заметно снижается при смене заместителя R2 в ряду CN > CO2Me >CF3.

Так, изомеризация оксазинов 5mp наблюдается уже при 84 °C (при даннойтемпературе реакция идет медленно, оптимальная температура 103 °C), тогдакак для оксазинов 5hk необходимо кипячение в ксилоле (130 °C). Скоростиизомеризации ди(метоксикарбонил)замещенных оксазинов 5bg имеютпромежуточные значения, однако продукты термолиза этих соединенийпретерпевают деструкцию при хроматографической очистке.Показано, что пирролоны 6 можно получать непосредственно из азириновпри повышенной температуре без выделения промежуточного оксазина 5,используя в качестве растворителя трифтортолуол (таблица 2).Таблица 2 – Синтез 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-онов 6с,hk,mrИсходныесоединения5c1a+2c5h5i5j5k1a+2d5m1b+2d1c+2d1d+2d1e+2d5q1f+2d5rArR1R2R3Условия реакцииВыход 6, %4-MeOC6H44-MeOC6H44-MeOC6H4Ph4-MeC6H44-ClC6H44-MeOC6H44-MeOC6H4Ph4-MeC6H44-ClC6H4PhPhPhPhHHHHHHHHHHHMeMePhPhCO2MeCF3CF3CF3CF3CF3CNCNCNCNCNCNCNCNCNMeEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtTFT, 103 °C, 24 чTFT, 90135 °C, 4.5 чo-ксилол, 130 °C, 3.5 чo-ксилол, 130 °C, 3.5 чo-ксилол, 130 °C, 3.5 чo-ксилол, 130 °C, 3.5 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 1 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 5 чTFT, 103 °C, 1.5 чTFT, 103 °C, 12 ч6c (16, 1H ЯМР)6h (21)6h (43)6i (34)6j (18)6k (11)6m (60)6m (100)6n (60)6o (64)6p (59)6q (36)+5q (17)6q (100)6r (19)+5r (31)6r (100)Нами предложен механизм изомеризации оксазинов 5 в пиррол-3-оны 6,изображенный на схеме 2 на примере оксазинов 5с,v,w (оксазины 5v и 5wотличаются от исследованных оксазинов 5n и 5i заменой группы CO2Et наCO2Me из соображений удобства выполнения квантово-химических расчетов).Эта механистическая схема включает обратимое раскрытие оксазина 5с,v,w вазадиен 4c,v,w, который претерпевает последовательно [1,5]-Н-сдвиг собразованием кетена 7c,v,w, и [1,2]-Н-сдвиг с образованием азометин-илида8c,v,w.

Последний циклизуется в производное пирролона 6c,v,w. Спредложенным механизмом согласуется тот факт, что оксазины 5su,содержащие при С6 метильную группу, термически устойчивы, что объясняетсяболее высоким активационным барьером [1,5]-CH3-сдвига по сравнению с [1,5]Н-сдвигом.9Схема 2Для подтверждения предложенного механизма нами были проведеныквантово-химические расчеты свободных энергий ключевых стадий оксазинпирролоновой изомеризации методом DFT mPWB1K/6-31+G(d,p) с учетомэффекта сольватации в толуоле (PCM) с использованием пакета программGaussian 09 Rev.

C.01.Рисунок 1 – Энергетический профиль (DFT mPWB1K/6-31+G(d,p), ккал/моль,375К, толуол) изомеризации оксазинов 5c,v,w в пирролоны 6c,v,wКак видно из диаграммы (рис. 1), активационные барьеры раскрытияцикла для оксазинов 5c,v,w довольно низки (17.922.6 ккал/моль) и могут бытьпреодолены даже при комнатной температуре. Раскрытие оксазинового циклаоблегчается в следующем ряду заместителей R: CF3 < CO2Me < CN. Азадиен 4 вовсех случаях существенно менее стабилен, чем его циклический изомер 5 иможет существовать только как короткоживущий интермедиат. Активационныйбарьер [1,5]-H-сдвига в азадиенах 4 (25.526.6 ккал/моль) практически независит от заместителей R.

Вместе с тем, сама энергия переходного состояния10TS2 относительно энергии оксазина 5 заметно растет в следующем порядкезаместителей CN < CO2Me < CF3 (30.4, 32.6 и 35.0 ккал/моль соответственно),что находится в очень хорошем соответствии с экспериментально наблюдаемойзависимостью между температурой, требуемой для изомеризации, и природойзаместителя при атоме С2 оксазина. Прототоропный сдвиг в имидоилкетене7c,v,w, который приводит к азометин-илиду 8c,v,w  процесс межмолекулярный,надежно оценить активационный барьер которого довольно проблематично.Однако из-за относительно высокой CH-кислотности имидоилкетенов 7c,v,wбарьеры прототропного сдвига в этих соединениях, вероятнее всего, ниже, чембарьеры предшествующего ему [1,5]-H-сдвига, который, по-видимому, иявляется скорость-определяющей стадией.2.3.3.

Реакции с α-диазокетоэфирамиРеакции, азиринов с диазосоединениями с оксо-группами в обоихсоединениях могут протекать не так однозначно, как рассмотренные вышереакции диазоэфиров. Это обусловлено тем, что образующийся из илидногоинтермедиата 1,4-диацил-2-азадиен A благодаря наличию двух карбонильныхгрупп может претерпевать две различные 1,6-электроциклизации, одна изкоторых приводит к 2Н-1,3-оксазину B, а другая – к 2Н-1,4-оксазину C (схема 3).Схема 3Однако единственным продуктом, который удалось выделить изреакционной смеси, полученной при взаимодействии азирина 1a с этил-2диазоацетоацетатом 2f с помощью колоночной хроматографии на силикагеле,оказался пирролон 9.

При этом согласно спектру 1Н ЯМР необработаннойреакционной смеси пирролон 9 в ней отсутствует, а основным продуктомявляется 1,3-оксазин 5x, аналитический выход которого составляет 57%. Следов1,4-оксазина 10 в реакционной смеси обнаружено не было.Мы предположили, что соединение 9 образуется путем раскрытияоксазина 5x в азадиен 4x, который на силикагеле при его кислотном катализе ипод действием присутствующей в нем влаги претерпевает циклизацию вгидроксипиррол 11 и с последующим [1,5]-сдвигом группы CO2Et (схема 4).Схема 411Рисунок 2 – Энергетический профиль (DFT mPWB1K/6-31+G(d,p), ккал/моль,375К, 1,2-дихлорэтан) превращения илидов 12 в оксазины 14, 15.Вывод о том, что именно 1,3-оксазиновые производные являютсяпредпочтительными продуктами обсуждаемой реакции, был подтвержден намирезультатами квантово-химических расчетов (DFT mPWB1K/6-31+G(d,p)превращения модельных илидов 12 (рисунок 2).