070a-orgreview (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов)

утвБРждАю Проректор по НИР ОтзЫВ ведущей организации — федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» на диссертационную работу Лавровой Анастасии Игоревны "Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов", представленную на соискание ученой степени доктора физико-математических наук по специальности 03.01.02 — Биофизика. Диссертационная работа Лавровой А.И. представляет собой научный труд в области теоретической биофизики и в целом посвящена развитию так называемого "метода доминантного параметра" как физического подхода, основанного на выделении малого набора наиболее информативных управляющих параметров модельной системы, в приложении к различным биосистемам.

Аналогичный подход ранее 1в конце 20 века) был предложен применительно к гидродинамическим задачам, и данное диссертационное исследование построено на основе переноса и последовательного воплощения этой идеи к проблемам, возникающим при исследовании "биологических осцилляторов", под которыми Лаврова А.И. понимает совокупность модельных систем„описывающих автоколебательные режимы реальных живых систем — прототипов. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и библиографии. Общий объем диссертации составляет 264 страницы, включая 76 рисунков. Библиография включает 331 наименование.

Во Введении сформулирована суть подхода и методология работы, приведены характеристики диссертационной работък выделены группы задач, которые, в частности„ включают: обоснование подхода, включая способы определения минимального и необходимого числа переменных и доминантных управляющих параметров на основе экспериментальных данных; исследование динамических режимов, наблюдаемых в биофизическом эксперименте на раздичных уровнях 1субклеточном„отдельной клетки, группы взаимодействующих между на раздичных уровнях (субклеточном, отдельной клетки, группы взаимодействующих между собой клеток связанных нейроморфных химических осцилляторов)„построение новых и обобщение существующих моделей автоколебательных и автоволновых процессов в биофизических системах; разработку и применение новых методов исследования нестационарных переходных и переключаемых режимов„разработку новых применений вейвлет-анализа при исследовании переходов между динамическими режимами.

Первая глава открывается расширенным и более детально аргументированным обоснованием подхода на основе выделения доминантного параметра ~либо их совокупности) при исследовании моделей биосистем, Представлен обзор биологических и биохимических задач и исследуемых систем, динамика которых может быть промоделирована дифференциальными уравнениями с сильной нелинейностью; обсуждаются примеры моделей, качественное изменение динамики которых может управляться малым числом ключевых параметров; представлен обзор современного состояния биофизического моделирования для обьектов, рассматриваемых в диссертационном исследовании.

Глава завершается эмоциональной агитацией автора за метод доминантного параметра. Во второй главе представлены результаты исследования динамики моделей клеточного уровня. А именно, изучаются изменения трансмембранного потенциала и рН в гигантских клетках водоросли СЬага согаййпа в зависимости от внешнего светового сигнала, Приведены результаты численного моделирования и анализ их биологической релевантности. Особое внимание уделено описанию и демонстрации применения предложенному методу вейвлетбифуркационного анализа, который в рамках главы использован для исследования процессов переключения колебательных режимов. В разработанных в рамках данной главы моделях предполагается, что возникновение нелинейных режимов обусловлено работой потенциал- зависимой АТФ-помпы, которая работает на поддержание баланса рН внутри и снаружи клетки, меняющегося под воздействием светового сигнала.

Продемонстрировано, что бифуркационный анализ подобных систем может быть существенно облегчен путем применения метода на основе непрерывного вейвлет преобразования. В третьей главе представлена и анализируется биофизическая модель пространственно- временной динамики гликолиза. В качестве доминантного параметра для данной задачи рассматривается неоднородный приток субстрата (АТФ). Подробно обосновывается, что именно неоднородность притока приводит к эффекту "переворота" фазовой волны и неупорядоченным блуяц1ающим фазовым кластерам. В главе дан подробный анализ результатов моделирования, разбирается их соответствие экспериментальным данным.

Следует отметить, что по объему данная глава примерно вдвое больше, чем каждая из предыдущих, прежде всего потому, что ее вторая часть несет собственную смысловую нагрузку и, по сути, содержит результаты отдельного теоретического исследования. А именно, предложена схема выявления класса биохимических моделей, сводимых к уравнениями типа Рэлея и к форме, изоморфной уравнению Селькова. Как пример, проведен подробный анализ типичного представителя моделей этого класса — брюсселятора, для которого впервые показано существование математически эквивалентной ему биологической модели.

В таком контексте, несколько неожиданно выглядит размещение в конце главы отдельного параграфа, где рассматривается модель трансформации меркаптопурина в печени при лечении лейкозов, на том основании„что переключателем разветленного метаболического луги также может выступать начальная концентрация АТФ. В четвертой главе, самой большой по объему 178 стр.), представлен единообразный подход к построению моделей минимальных модулей импульсно-связанных осциллирующих элементов. Данный класс моделей нацелен на описание переключения режимов в системах различной природы, демонстрирующих сходные типы динамики: нейронная сеть гиппокампальной области мозга, а также химических осцилляторов, соответствующих реакции Белоусова-Жаботинского в диапазоне параметров состояний„продуцирующих динамику.

Такое объединение автор диссертации обосновывает тем, что с точки зрения метода доминантного параметра в данных моделях ключевым параметром переключений между режимами является сила и пространственно-временная топология связи. В ходе исследований разработан новый метод локализации пространственных или временных структур нейрональной активности при помощи непрерывного вейвлет-преобразования с малыми центральными частотами. Итоги диссертационной работы кратко подведены в Заключении, где автор в очередной раз приводит аргументацию в пользу метода доминантного параметра, объединяющего столь разноплановые объекты исследования и задачи, рассмотренные в данной работе. Научная новизна результатов диссертационной работы заключается в следующем: 1.

Получен ряд новых результатов по отдельным задачам исследования, каждый из которых значим в своей конкретной области. Наиболее заметные из этих результатов следующие: ° Получены новые научные данные о динамике биофизически релевантных моделей, в частности, по структурообразованию на мембране водоросли Свата сога111па; В ходе теоретического анализа, впервые найдено биологическое соответствие модели брюсселятора, ранее предложенной и трактовавшейся как абстрактный пример динамики на основе трехкомпонентной реакции; ° Найден новый тип автоволнового поведения в гликолизе — инверсия фазовой волны, и впервые предложено объяснение ее основных биофизических механизмов.

° Впервые определен минимальный модуль/сетка для описания гиппокампальных ритмов, определен биофизический доминантный параметр, управляющий переключением между этими режимами, рассмотрен характер синхронизации в модуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей. ° Предложен метод вейвлет-бифуркационного анализа, как способ вычислительно эффективного поиска ситуаций смены типа устойчивого режима в многомерных модельных системах.