070a-1-opreview (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов)

9~~~~~~~ О Н 1О Сераатеп1 о1 Роуаса апо А91сопоау СЬРР1преп Реаеапсо Ьаоопа!Ьпеа А1пепа, СН 45701-2979 Т; 740.593.1718 Р: 740 593 0433 Со9ере о1 АФ апо 5оепсеа В диссертационный совет Д 212.229.25 ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого» отзыв официального оппонента на диссертацию Лавровой Анастасии Игоревны на тему: вМетод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов», представленной на соискание ученой степени доктора физико-мапгемапгических наук по специальности 03.0!.02 — Биофизика Актуальность темы диссертации Математическое моделирование в физике, химии и биологии является одним из мере отражено в диссертации. основных инструментов для описания различных процессов, исследования их механизмов и прогнозирования результатов проводимого параллельно эксперимента.

В связи с бурным ростом объема исследований в фармакологии и нейробилогии, накопления экспериментальных данных, потребовались более усложненные модели, учитывающие иерархическую сложность взаимодействий переменных в биосистемах, а также зависимость динамики от большого количества параметров. В свою очередь это требует разработки новых подходов в моделировании биологических систем, так как большие и разветвленные модели достаточно «тяжеловесны» для выявления динамических и биофизических механизмов функционирования и дальнейшего прогноза. При этом необходимо при выделении основных переменных, параметров или процессов отталкиваться от совокупности экспериментального материала, а не от конкретного, возможно интересного, наблюдаемого режима, описываемого в рамках классической теории динамических систем.

В тоже время требуются эффективные методы анализа, позволяющие описать широкий спектр динамических режимов, возникающих в сложных системах. В этом смысле актуален подход выделения доминантного параметра или группы параметров, беруший свое начало из физики, что в полной Практическая значимость результатов диссертации Разработанный в диссертации подход редуцирования моделей и процессов, применим для широкого класса химических, биологических и радиофизических систем, где наблюдаются автоколебательные режимы. Результаты диссертации могут быть использованы в сфере разработок в биотехнологиях, для выявления механизмов образования временных и пространственных структур и в программном обеспечении для обработки медицинских данных, например анализе и интерпретации кардио- и энцефалограмм.

Рекомендации по использованию результатов диссертации Результаты диссертации будут полезны при исследовании био физических, радиофизических и химических системах, в связи с чем они могут использоваться в лабораториях, в которых проводятся междисциплинарные исследования. В этой связи я бы рекомендовал публикацию обзора посвященному основной идеи диссертации — выделению и использованию доминантных параметров при исследовании сложных систем, например в УФН или в РЬуясз К.еропз. Результаты диссертации могут служить основой для создания ряда курсов и учебных пособий для магистров и аспирантов в области биофизики, физической химии и теоретической нейродинамики.

Обоснованность результатов диссертационного исследования подтверждается: — подтверждением результатов моделирования натурным экспериментом; - публикацией результатов исследования в 23 рецензируемых работах в изданиях, рекомендованных ВАК и проиндексированных %оБ и!или Ясорцз. Автор опубликовала свои работы в журналах высокого уровня, где каждая статья проходит достаточно строгую рецензию с 2-3 независимыми рецензентами; апробацией результатов исследования на международных научных конференциях.

Основные научные результаты диссертации и их значимость для науки В диссертации рассмотрены биологические системы на разных уровнях организации от метаболического до малых сетей из взаимодействующих осциллирующих элементов. Каждая глава посвящена одному из уровней организации, однако все главы связаны основной идеей. В первой главе сделан обзор систем и моделей используемых в работе, приведен обзор экспериментальных результатов.

В главе убедительно обосновывается необходимость выбора одного или группы доминантных параметров и ключевых процессов на основании анализа экспериментальных данных, формулируются цели и задачи. Во второй главе рассматривается реакционно-диффузионная система, описывающая образование структур в при-мембранной области клетки водоросли, где в качестве доминантного параметра выбрана интенсивность светового воздействия. Наряду с этим рассматриваются фоторецепторные клетки моллюсков, где до мин анти ым воздействием также является световая интенсивность. Наиболее значимым результатом здесь является разработка и апробация нового вейвлет-бифуркационного метода для выявления качественных изменений динамики процессов при медленном изменении управляющего параметра.

Этот подход особенно ценен для экспериментаторов, так как в эксперименте зачастую параметры системы медленно сканируются и реализуемые состояния системы являются переходными. С другой стороны, бифуркационный анализ моделей в большинстве работ оперирует со стационарными (установившимися) режимами. Поэтому установление связи между наблюдаемыми метастабильными режимами и соответствующими структурными изменениями с использованием вейвлетн ого анализа является важным и интересным. В третьей главе рассматриваются пространственно-временная динамика гликолиза, где в качестве доминантного параметра выбирается концентрация АТФ, от которой зависит реализация того или иного процесса.

Одним из важных результатов является объяснение эффекта изменения направления распространения волны в гликолизе в зависимости от кривизны потока субстрата АТФ. Этот теоретический результат, полученный автором с использованием построенных моделей был подтвержден позже в экспериментах. Не менее значимым результатом главы является определение ключевой роли АТФ в распаде меркаптопурина в гепатоцитах печени при лейкозах, где начальный уровень концентрации АТФ в клетке может приводить как к накоплению токсических продуктов распада, так и полезного вещества, разрушающего онкологические клетки.

В качестве основного результата построенной модели предполагается использовать концентрацию АТФ в качестве маркера успешного лечения, что в принципе было продемонстрировано на клинических данных, взятых от пациентов, больных лейкозом. С теоретической точки зрения особый интерес представляет результат о сведении целого класса биохимических систем к обобщенному уравнению Рэлея, продемонстрированный на примере моделей гликолиза Селькова и Брюсселятора. Четвертая глава посвящена супер-клеточному уровню, то есть исследованию малых сетей до четырех осциллирующих элементов (нейронов и химических осцилляторов).

Здесь в качестве доминантных параметров могут выступать несколько факторов, такие как величина связи между элементами, задержка и степень асимметрии в системе. Новым и интересным результатом в этой главе является предложенная минимальная модель сети гиппокампа, которая качественно воспроизводит наблюдаемые ритмы и переключения между ними.

В комбинации с выделенными доминантными параметрами, модель позволила автору построить карту ритмических режимов в пространстве параметров. Важными является результаты применения обратного вейвлет-анализа к экспериментальным временным рядам эпилептической активности. Автор показал, что этот метод позволяет провести эффективную декомпозицию сложного зашумленного сигнала на доминирующие частотные компоненты и таким образом определить минимальное число элементов, отвечающих за появление эпилептической структуры во временном ряде. Потенциально, этот результат открывает новые возможности в области анализа патологических состояний мозга и имеет несомненную практическую значимость.

Таким образом, можно сделать вывод, что совокупность полученных результатов, изложенных в диссертационной работе Лавровой Анастасии Игоревны, обладает несомненной научной новизной и имеет практическую значимость. Диссертационная работа может быть квалифицирована как важное научное достижение. Замечания по диссертации Как по любому содер>кательному и интересному исследованию, по данной работе можно сделать ряд замечаний. 1. В диссертации есть ряд опечаток, пропущенных слов.

Особенно изобилует ими глава 4. На нескольких рисунках отсутствуют единицы измерения, например, рис. 2.21, 2.22, 4.15, 4.16. Часто автор непоследователен в использовании терминов (ответ — отклик, приток — вток и т. д.). 2. Во второй главе, при обосновании вейвлет-бифуркационного метода, автор упоминает пакеты программ МАТСОМТ и АЫТО и пишет, что эти пакеты не предназначены для исследования систем с сильной нелинейностью. Во-первых, упомянутые пакеты предназначены для продолжения устойчивых и неустойчивых режимов по параметру.