Автореферат (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 4

Проводилась по следующим показателям:описание, подлинность, количественное определение содержания ФС, значение рН водногоизвлечения, вязкость, стабильность в процессе хранения. Результаты исследуемыхпоказателей качества разработанных МЛФ представлены в таблице 3. На основаниипроведённых исследований можно сделать вывод о том, что основные технологическиехарактеристики полученных МЛФ удовлетворяют требованиям спецификации.Изучение стабильности разработанных МЛФ при хранении. Полученные мазь и гельбыли заложены на хранение. Исследование осуществляли в соответствии с ГФ XIII «Срокигодности лекарственных средств».

Образцы МЛФ хранили в алюминиевых тубах снавинчивающимся колпачком из полипропилена. Исследуемые образцы были разделены надве группы. Одну группу хранили в сухом, защищенном от света месте при температуре неболее 15-25°C, а другую – в термостате марки Bio TDB-100 (фирма Biosan, Латвия) при40±1°C. В день изготовления и при хранении (через каждые 6 мес хранения в естественныхусловиях и через каждые 48 суток – срок, эквивалентный 6 мес при хранении «ускоренным16старением») образцы анализировали по следующим показателям: описание, количественноесодержание ФС, pH (таблицы 4, 5).Таблица 3 – Спецификация разработанных мази и геля.ПоказательМетодНормаМазь состава №1Визуальный,Гомогенная однороднаяОписаниеорганолептический мазь светло-желтого цвета,без запахаУФ-спектр водной вытяжкимази в области от 190 до 500А) УФнм должен иметь –спектрофотометрия максимум поглощения при340±2 нм, минимумПодлинностьпоглощения при 282±2 нм.нифедипинаОранжево-красноеБ) Качественнаяокрашивания приреакциявзаимодействии с 0,1 Мраствором натриягидроксида.ГФ XIIIрН водного5,0 до 6,0 (1,0% водныйПотенциизвлеченияраствор)ометрическийКоличественноеУФНе менее 97% и не болееопределениеспектрофотометрия103%нифедипина %ВязкостьГФ ХIIIМасса (объем)содержимогоупаковкиГФ ХIIIУпаковкаМаркировкаХранениеСрок годности-Гель состава №5Гомогенный прозрачныйгель желтого цвета, беззапахаУФ-спектр водной вытяжкигеля в области от 190 до 500нм должен иметь –максимум поглощения при340±2 нм, минимумпоглощения при 282±2 нм.Оранжево-красноеокрашивания привзаимодействии с 0,1 Мраствором натриягидроксида.5,0 до 6,0 (1,0% водныйраствор)Не менее 97% и не более103%От 2,50 до 10,10 Па·сСреднее значение массыСреднее значение массысодержимого упаковки не содержимого упаковки недолжно быть менее 95% от должно быть менее 95% отуказанной массыуказанной массыПо 50 г в алюминиевыеПо 50 г в алюминиевыетубы с навинчивающимся тубы с навинчивающимсяколпачком изколпачком изполипропилена.

По 1 тубе полипропилена. По 1 тубевместе с аппликатором ивместе с аппликатором иинструкцией поинструкцией поприменению помещают вприменению помещают впачку из картона.пачку из картона.В соответствии с НДВ соответствии с НДВ сухом, защищенном отВ сухом, защищенном отсвета месте присвета месте притемпературе не выше 25°С температуре не выше 25°С12 месяцев24 месяца17Содержание ФС на 50,0 г%ГГомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,5500,1971Соответствует97,6500,1953Не соответствует93,1500,1863Не соответствует94,2000,1884при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,2000,1964Соответствует98,1000,1962Не соответствует96,1000,1922Не соответствует94,4000,188800,51,01,52,000,51,01,52,0ЗначениеpHОписаниеХранение(год)Таблица 4 – Показатели качества мази состава №1 в процессе хранения5,205,185,164,384,295,195,135,034,454,4700,51,01,52,000,51,01,52,0Содержание ФС на 50,0 г%ГГомогенный, прозрачный гель100,0000,2000желтого цвета, без запахаСоответствует99,8000,1996Соответствует99,7000,1994Соответствует99,8500,1997Соответствует99,3000,1986при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенный, прозрачный гель100,0000,2000желтого цвета, без запахаСоответствует99,7500,1995Соответствует99,2000,1984Соответствует99,3000,1986Соответствует98,9500,1979ЗначениеpHОписаниеХранение(год)Таблица 5 – Показатели качества геля состава №5 в процессе хранения5,505,515,575,625,405,505,505,545,525,41Технологические схемы производства мази и геля, содержащих ТД нифедипина.

Порезультатам проведенных исследований предложены технологические схемы получениямази и геля (рисунки 11, 12). Особенность разработанной технологии получения МЛФ с ТДзаключается в том, что отсутствует отдельный технологический этап получения ТД,18требующий стандартизации и оценки качества промежуточного продукта. В предложеннойтехнологической схеме ТД получается непосредственно в момент введения компонентов ТДв основу.Технологическая схема получения геля состоит из следующих стадий:ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготавливают воздух, дезинфицирующиерастворы для санитарной обработки помещения, оборудование, персонал, техническуюодежду, воду очищенную.ВР 2.

Подготовка сырья. На этапе подготовки исходных материалов отвешивают нифедипини ВВ.ТП 3. Включает:ТП 3.1. Приготовление раствора нейтрализующего агента. Отвешенное количество ТЭАпомещают в тару, заливают отмеренным количеством воды очищенной, тщательноперемешивают с помощью высокоскоростной мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) прикомнатной температуре.ТП 3.2. Приготовление раствора ТД. Взвешенное количество нифедипина помещают в тару,заливают отмеренное количество ПЭГ-400, перемешивают с помощью высокоскоростноймешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) при комнатной температуре.ТП 4.

Приготовление основы геля. Отвешенное количество производного акриловойкислоты заливают отмеренным количеством воды очищенной, перемешивают в течение 4050 мин с помощью высокоскоростной мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) при комнатнойтемпературе. Затем полученный водный раствор нейтрализующего агента тщательносмешивают с набухшим гелеобразователем для загущения системы до полученияоднородной гелеобразной массы.ТП 5. Приготовление геля. Раствор ТД нифедипина добавляют к полученной основе геля,затем с помощью мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) перемешивают до момента полученияоднородного геля.УМО 6.

Упаковка, маркировка и фасовка. Полученный гель нифедипина по 50 г фасуют валюминиевые тубы (ТУ-64-7-678-90) с внутренним лакированным покрытием на основе клеяБФ-2 (ГОСТ 12-172-74). Гель нифедипина, по внешнему виду, представляет собойоднородную, прозрачную массу светло-желтого цвета без посторонних механическихвключений.19Рисунок 11. Технологическая схема производства геля с ТД нифедипинаТехнологическая схема получения мази состоит из следующих стадий:ВР 1.

Санитарная подготовка производства. Подготавливают воздух, дезинфицирующиерастворы для санитарной обработки помещения, оборудование, персонал, техническуюодежду, воду очищенную.ВР 2. Подготовка сырья. На этапе подготовки исходных материалов отвешивают нифедипини ВВ.ТП 3. Включает:ТП 3.1. Приготовление раствора ТД. Взвешенное количество нифедипина помещают в тару,заливают отмеренное количество ПЭГ-400, перемешивают с помощью высокоскоростноймешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) при комнатной температуре.20ТП 3.2. Приготовление основы мази.

Отвешенное количество ПЭГ-400 и ПЭГ-1500помещают в термоустойчивую тару и расплавляют на водяной бане при температуре 40±2°Сдо образования гомогенной вязкой прозрачной жидкости.ТП 4. Приготовление мази. Раствор ТД нифедипина добавляют к полученной основе мази,затем перемешивают до образования однородной прозрачной массы светло-желтого цвета.Затем тару с содержимым помещают в прохладное место, для ускорения застывания массы,после чего ее вновь перемешивают до получения гомогенной мази.УМО 5. Упаковка, маркировка и фасовка. Полученную мазь нифедипина по 50 г фасуют валюминиевые тубы (ТУ-64-7-678-90) с внутренним лакированным покрытием на основе клеяБФ-2 (ГОСТ 12-172-74). Мазь нифедипина, по внешнему виду, представляет собойоднородную, прозрачную массу светло-желтого цвета без посторонних механическихвключений.Рисунок 12.

Технологическая схема производства мази с ТД нифедипинаПредложенныесхемыпроизводствамазиигелятехническисовершенныиперспективны, так как совмещают получение ТД, смешивание компонентов, гомогенизацию,21получение ГЛФ за короткий промежуток времени (не более 2 ч) с использованиемминимального количества ВВ, что в дальнейшем будет обеспечивать непрерывноепроизводство с высокой производительностью.

Преимуществами предложенных схемпроизводства является простота процесса, экономичность, быстрота исполнения стадий,низкая стоимость и широкая доступность ВВ, низкая трудоемкость. Также важно отметить,что технология создания ТД относится к нанотехнологиям, так как способствует получениюФС и его введению в ЛФ в наноразмере без применения сложных методик и использованияспециализированного,дорогостоящегооборудования.Стоитподчеркнуть,чтопредставленные технологии можно использовать в качестве импортозамещения, а именно –на их основе могут быть разработаны и созданы отечественные инновационные МЛФ,содержащие ТД нифедипина с улучшенными биофармацевтическими параметрами. Исходяиз анализа показателей качества, наиболее перспективной МЛФ нифедипина, изготовленнойс применением метода ТД, является гель – наиболее стабильный при хранении.

Полученныйгель отвечает всем требованиями ГФ XIII, ОФС.1.4.1.0008.15, является прозрачным,однородным и имеет гелеобразную консистенцию, при аппликации легко наносится, необладает липкостью, не пачкает одежду, стабилен в течение 24 мес. Использование геля наводной основе повышает комфортность применения ЛФ, снижает риск развития побочныхэффектов, раздражающего действия.ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. Проведен скрининг фармацевтических субстанций для дальнейшего включения в виде ТД всостав мягких лекарственных форм – мазей и гелей. С учетом особенностей примененияданных ЛФ в качестве фармацевтической субстанции выбран нифедипин.2.

Предложены оптимальные полимеры-носители для получения ТД нифедипина – ПВП-10000,ПЭГ-400, ПЭГ-1500, обеспечивающие наибольшее повышение растворимости и скоростирастворения нифедипина в воде.3. Научно обоснованы и экспериментально разработаны оптимальные в биофармацевтическомотношении технологии ТД нифедипина, используемые далее в разработке мягкихлекарственных форм.

Определено оптимальное для повышения растворимости и скоростирастворения нифедипина соотношение компонентов ТД (нифедипин:полимер) – 1:1-3 (помассе). Признано перспективным получение ТД методом «удаления растворителя».4. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождениянифедипина из ТД. Комплексом физико-химических методов анализа доказаны: потерякристаллической структуры фармацевтической субстанции в ТД, повышение аморфности иполучение твёрдых растворов нифедипина в полимерной матрице и высвобождениефармацевтической субстанции в виде коллоидного раствора при растворении ТД.225.

Разработаны составы и технологии получения мягких лекарственных форм нифедипина сприменением его ТД. Разработаны технологические схемы мягких лекарственных форм –мазей и гелей, получаемых с применением ТД нифедипина в качестве эквивалентасубстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.6. Проведена стандартизация и оценка качества разработанных мягких лекарственных форм попоказателям спецификации, исследована их стабильность в процессе хранения и определенысроки годности.Практические рекомендации1. РазработанныетехнологиипозволяютполучитьМЛФсулучшеннымибиофармацевтическими свойствами, содержащие ТД нифедипина, отвечающие требованиямНД, однако данные технологии не исключают использование иных носителей ТД вместопредложенных с учетом сохранения основных показателей качества нифедипина.2.