Автореферат (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 2

При проведении экспериментальных работиспользованы: комплекс современных физико-химических методов исследования исертифицированное оборудование. Методами статистической обработки установленавоспроизводимость и правильность результатов исследований. Результаты, полученныеразличными независимыми методами, хорошо согласуются между собой и взаимнодополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы и логичны.Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены иобсуждены на: VI Международной научно-методической конференции «Фармобразование»(2016, Воронеж); LXXI Международной научно-практической конференции студентов имолодых учёных, актуальные проблемы современной медицины и фармации (2017, Минск,Республика Беларусь); II Международной научной конференции «Science: Discoveries andProgress» (2017, Карловы Вары, Чехия – Москва, Россия); V Международной научнойконференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины ифармации» (2017, Шымкент, Республика Казахстан); I Международной конференции поклинической фармации (2018, Харбин, Китай); VII Международной научно-методическойконференции «Фармобразование» (2018, Воронеж); межкафедральной конференции кафедр:фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии им.

А.П.Арзамасцева; аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации ФГАОУВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (2018,Москва).Личный вклад автора. Автором лично определены цели и задачи исследования,разработаны методологические подходы к их решению; проведен анализ научнойлитературы; выбраны составы и технология ТД; получены и изучены ТД нифедипина.Разработаны технологические схемы и получены МЛФ, содержащие ТД нифедипина.Диссертантомизученыфизико-химическиеитехнологическиехарактеристикиразработанных ЛФ, лично проведены экспериментальные исследования, статистическаяобработка и анализ полученных результатов, написание диссертации, автореферата ипубликаций.Соответствиедиссертациипаспортуспециальности.Научныеположениядиссертации соответствуют формуле специальности: 14.04.01 – «технология получениялекарств» (фармацевтические науки).

Результаты проведённого исследования соответствуютобласти исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности«технология получения лекарств».6Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГАОУВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)«Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским ифармацевтическимобразованиемнаосноведостижениймедико-биологическихисследований».

Номер государственной регистрации 01.2.006.06352.Объём и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзоралитературы (1 глава), экспериментальной части – главы 2-4, общих выводов, библиографии,списка используемых сокращений и приложений. Диссертация изложена на 151 страницахкомпьютерного текста, включает 36 рисунков и 14 таблиц. Список цитируемой литературывключает 194 источника, из них 70 иностранных.Публикации. По теме диссертации опубликованы 13 работ, в том числе 4 статьи,входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов», рекомендуемых ВАКРФ.

Получен патент РФ на изобретение №2629843 от 04.09.2017, а также подана заявка РФна изобретение №2017139594 от 15.11.2017.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования. На основании проведенных исследований,анализа литературы и экспериментальных данных из ряда ФС отобраны субстанции:метилурацил (ОАО «Интерхим», Украина) и нифедипин («Unique Chemicals», Индия).Выбранные объекты соответствуют требованиям, перечисленным в задачах исследования, аименно обладают малой растворимостью в воде и возможностью введения в МЛФ.В качестве носителей ТД использовали ПЭГ с молекулярными массами 400 и 1500(«Merck», Германия) и ПВП с молекулярной массой 10000 («Sigma-Aldrich», США).Выбранные объекты соответствуют требованиям, указанным в задачах исследования.Образцы ТД готовили методом «удаления растворителя».

Рассчитанные количества ФС иполимера растворяли в спирте 95%, затем растворитель отгоняли под вакуумом(лабораторный вакуумный насос KNF, фирма KNF Neuberger, Германия) на водяной бане(SUB Aqua Pro, фирма Biosan, Латвия) при температуре 40±2°C. Основная проблемаэксперимента заключалась в невозможности использования теста «Растворение для твердых7дозированных лекарственных форм» согласно методике ГФ XIII ОФС 1.4.2.0014.15.Модифицированная методика изучения растворимости и скорости растворения ФС и ТДвключает использование магнитной мешалки.

Навески образцов для изучения растворенияберут с таким расчетом, чтобы образовывался насыщенный раствор ФС. Температура опытасоставляет 37±1°C. Образцы растворяют в 150 мл воды при перемешивании (скоростьмагнитной мешалки 200 об/мин). Для исследования растворения ФС через интервалывремени 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин отбирают по 5 мл раствора.

После отбора пробыпроводят восполнение среды водой до 150 мл. В случае необходимости пробу фильтруютчерез шприцевые насадки Minisart с размером пор 0,45 мкм (фильтрующий материал –нейлон).Концентрацию ФС в растворах определяли спектрофотометрически на базе кафедрыаналитической, физической и коллоидной химии Института фармации ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Использовалиспектрофотометр UNICO 2800 из серии сканирующих спектрофотометров UNICO 280XSpectroQuest (США) и кварцевые кюветы с толщиной слоя 10,0 мм. Рентгенофазовый анализпроводили на базе ФГУП Всероссийского НИИ авиационных материалов на аппарате ДРОН4 (Россия). ИК-спектроскопию выполняли на кафедре фармацевтической технологииИнститута фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет)на ИК-Фурье спектрофотометре ФСМ 1201 (Россия),программное обеспечение FSpec. Качество и стабильность при хранении полученных МЛФопределяли на базе кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Институтафармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет). Изучение pH проводили на лабораторном иономере И-160 МИ (ООО«Измерительная техника», Россия). Микрокристаллоскопию проводили при десятикратномувеличении на цифровом микроскопе Levenhuk D50LNG (Китай), программное обеспечениедля Windows - Levenhuk ToupView.

Реологические свойства полученных ЛФ изучали на базеЛаборатории научно-технического анализа и прогнозирования ФГАОУ ВО «Московскийфизико-технический институт (государственный университет)». Использовали коаксиальныйротационный вискозиметр Lamy Rheology RM 200 (Франция), программное обеспечениеRheomatic.Влияние состава и технологии ТД на характер высвобождения и растворимостьнифедипина. Установлено, что растворение метилурацила из ТД по сравнению с порошкомсубстанцией увеличивается незначительно (в 1,36 раза). В сравнении с ним введениенифедипина в ТД во всех случаях повышает растворимость и скорость растворения ФС вводе в сравнении с субстанцией.

Для дальнейшего изучения на предмет введения в виде ТД в8МЛФ выбран нифедипин (ФС 2.1.0029.15) – типичный представитель производных 1,4дигидропиридина. Повышение растворимости определялось как отношение концентрациинасыщенного раствора ТД к концентрации насыщенного раствора субстанции через 60 мин(1,299×10-2г/л) от начала растворения.На рисунке 1 видно, что ТД нифедипина с ПВП (1:1 по массе) максимально повышаетрастворимость ФС в 12,9 раз – до 16,700×10-2г/л. Растворимость нифедипина из ТД с ПЭГ400 (1:3) возросла в 14,7 раза – до 18,994×10-2г/л (рисунок 2). Из ТД с ПЭГ-1500 (1:3)растворимость увеличилась в 14,1 раз – до 18,173×10-2 г/л (рисунок 3).

Изучено влияниетехнологии получения ТД на растворимость и скорость растворения ФС. Для этогосовместным измельчением ФС и ПВП в аптечной ступке в течение 1 мин получали смесьнифедипина с ПВП (1:1 по массе). Доказано, что растворение нифедипина из смеси с ПВП непозволяет добиться столь выраженного, стабильного повышения растворимости, как вслучае с ТД.

На рисунке 1 видно, что концентрация ФС в растворе ТД с ПВП (1:1 по массе)15 мин составляет 15,134×10-2 г/л и далее плавно повышается до 17,000×10-2 г/л.Значительного повышения растворимости нифедипина из смеси с ПВП не наблюдается(2,400×10-2 г/л к 60 мин) – в 1,8 раза больше, чем у субстанции. Установлено, что повышениесодержания ПЭГ в ТД не приводит к аналогичному повышению растворимости ФС из ТД(рисунки 2, 3). Таким образом, увеличение содержания ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 в ТД с ФС соптимального соотношения по массе 3:1 до 5:1, 7:1, 10:1, 15:1 увеличивает растворимостьнифедипина не столь значительно – в 10,1 и 12,0; 11,2 и 13,4; 9,4 и 5,0; 5,1 и 5,4 раз,соответственно. Наблюдаемое явление связано, по-видимому, с эффектом высаливания.Рисунок 1. Влияние количеств ПВП на растворимость Нифедипина из ТДНифедипин субстанцияСмесь (Нифедипин:ПВП) 1:1ТД (Нифедипин:ПВП) 1:1ТД (Нифедипин:ПВП) 1:2ТД (Нифедипин:ПВП) 1:49Рисунок 2.

Влияние количеств ПЭГ-400 на растворимость Нифедипина из ТДНифедипин субстанция;ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:3ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:5ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:7ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:10ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:15Рисунок 3. Влияние количеств ПЭГ-1500 на растворимость Нифедипина из ТДНифедипин субстанцияТД (Нифедипин:ПЭГ-1500) 1:3ТД (Нифедипин:ПЭГ-1500) 1:5ТД (Нифедипин:ПЭГ-1500) 1:7ТД (Нифедипин:ПЭГ-1500) 1:10ТД (Нифедипин:ПЭГ-1500) 1:1В результате проведённых исследований определено влияние технологии ТД на процессрастворения. В качестве оптимальной выбрана технология ТД, включающая: соотношениеФС:ПВП 1:1-2, соотношение ФС:ПЭГ 1:3; использование спирта 95% в качестверастворителя; получение ТД методом отгонки растворителя при температуре 40±2°С.Изучениевозможныхмеханизмовизменениярастворимостиискоростивысвобождения нифедипина из ТД.

В задачи исследования входило выявление механизмовувеличения растворимости и скорости высвобождения нифедипина из ТД.10Результатырентгенофазовогоанализа.Рентгенограммы ТД с ПВП фиксируют дифракциюрентгеновскихлучейнаструктуреполимераиснижение (или полное исчезновение) дифракции накристаллической структуре ФС, что свидетельствует означительной потере кристаллического строения ФС иобразованиитвердыхрастворовФСвматрицеполимера (рисунок 4).Микрокристаллоскопическийанализ.Согласуется и во многом дополняет результатырентгенофазовогоанализа.Порезультатамисследования (рисунок 5) субстанция нифедипина –мелкие, зеленовато-желтые, прозрачные кристаллыквадратной и прямоугольной формы с целыми краями(рисунок 5А).