Автореферат (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий)

На правах рукописиГРИХ ВИКТОРИЯ ВЛАДИМИРОВНАРАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИФЕДИПИНА С ПРИМЕНЕНИЕМТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМОСКВА – 20181Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономномобразовательномучреждениивысшегообразованияПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, доцентКраснюк Иван Иванович (мл.)Официальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральноегосударственноебюджетноенаучноеучреждение«Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В.

Закусова», заместитель директорапо инновационной деятельности, главный научный сотрудник лаборатории готовыхлекарственных формСливкин Алексей Иванович – доктор фармацевтических наук, профессор, Федеральноегосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Воронежский государственный университет», декан фармацевтического факультета,заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармацевтической технологииВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»Министерства образования и науки Российской Федерации (ФГАОУ ВО РУДН),г.

МоскваЗащитасостоится_______________________________назаседанииДиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019, г. Москва,Никитский бульвар, д. 13С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский б-р, д. 37/1 и на сайте организации: www.sechenov.ruАвтореферат разослан «__» _________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук, профессорДёмина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования.

В мировой фармацевтической практике на стадияхразработки и производства высокоэффективного лекарственного препарата (ЛП) необходимоучитывать фармакокинетические процессы, происходящие при поступлении препарата ворганизм: абсорбцию, биодоступность (БД), распределение вещества в биологическихжидкостях, метаболизм, экскрецию. В процессе разработки и совершенствования технологииизготовления лекарственных форм (ЛФ) важным является грамотный подход к оценке БД.Физико-химические параметры фармацевтической субстанции (ФС) – растворимость искорость растворения характеризуют фармакологическую активность вещества и имеютпрямолинейную зависимость по отношению к БД.

С целью повышения растворимости искорости растворения малорастворимых в воде ФС в настоящее время актуальным иперспективным является метод введения ФС в твердые дисперсии (ТД). ТД представляютсобой системы би- или поликомпонентного состава, высокодиспергированной фазы ФС вматрице носителя или твердые растворы с частичным формированием структурныхкомплексов переменного состава с материалом носителя. Наиболее распространеннымивспомогательными веществами (ВВ) при изготовлении ТД являются полимеры различнойхимической природы.

Использование ТД в фармации и медицине актуально для:оптимизации высвобождения ФС из ЛФ, улучшения фармакологической активности и БД засчет увеличения растворимости и скорости высвобождения ФС, а также для повышениястабильности препарата в процессе хранения. Одними из наиболее востребованных ЛФ насовременном фармацевтическом рынке являются мягкие лекарственные формы (МЛФ).Благодаряменьшемупроявлениюнежелательныхэффектов,достаточноудобномуприменению они широко используются в дерматологии, проктологии, гинекологии и т.д.Блокатор кальциевых каналов – нифедипин широко применяется в терапии различныхзаболеваний благодаря сосудорасширяющему и гипотензивному действиям.

Механизм егодействия заключается в блокировке кальциевых каналов и ограничении поступления вклетку ионов кальция. Выбор нифедипина как ФС для дальнейшего создания МЛФ длятерапии аноректальных заболеваний основан на данных фармакологических исследований,опубликованных в научной литературе и научных запатентованных разработках (патент РФ№2483721 от 10.06.2013, патент CN1813766A от 09.08.2006 (Китай)). Существенный фактор,ограничивающий применение нифедипина – его крайне низкая растворимость в воде, чтоможет в значительной мере снижать терапевтический эффект ФС при применении МЛФ.Анализ литературы и патентов не выявил информации о применении ТД нифедипина втехнологии МЛФ.

С учётом вышеизложенного разработка технологии МЛФ с применениемТД нифедипина представляется актуальной.3Степень разработанности темы исследования. Объекты настоящего исследования –ТД нифедипина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП), а также с полиэтиленгликолями(ПЭГ) с молекулярными массами 400 и 1500. Имеются отдельные публикации иностранныхи отечественных авторов относительно получения и применения ТД различных ФС. Однакоэти работы не решили проблему получения МЛФ с ТД нифедипина, так как они посвященывозможности изучения введения ФС в иные ЛФ в твердой фазе в виде твёрдых порошковсмесей с полимерами.Цельнастоящегоисследованиясостоялавтеоретическомобоснованиииэкспериментальной разработке состава и технологии изготовления МЛФ нифедипина,содержащих его ТД.Для достижения поставленной цели в работе предстояло решить следующие задачи:1.Провести скрининг ФС для дальнейшего включения в виде ТД в МЛФ по следующимкритериям: отсутствие для данного ФС мягких ЛФ и малая растворимость в воде.2.Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД нифедипина.3.НаучнообосноватьбиофармацевтическомиэкспериментальноотношенииразработатьтехнологиюполученияоптимальнуюТДвнифедипина,используемых далее для создания его МЛФ.4.Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождениянифедипина из полученных ТД.5.Разработать состав и технологию получения МЛФ нифедипина с применением его ТД.6.Провести стандартизацию полученных готовых ЛФ (ГЛФ) – геля и мази.Научная новизна.

Впервые с использованием современных физико-химическихметодов исследования для дальнейшего включения в МЛФ получены и изучены ТДнифедипина с ПВП и ПЭГ методом растворения компонентов ТД в спирте 95% с егопоследующим удалением. Выявлены причины увеличения растворимости нифедипина из ТД– микронизация и повышение аморфности ФС в матрице полимера, образование комплексовс полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов. Впервые на основаниипроведенного комплекса биофармацевтических исследований разработаны и теоретическиобоснованы технологии получения МЛФ (мази и гели) с применением ТД нифедипина вкачестве эквивалента ФС с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.Впервыенаучнообоснованыиэкспериментальноразработаныоптимальныевтехнологическом и физико-химическом отношении составы мазей и гелей нифедипина.Разработаны технологии получения МЛФ с введением раствора компонентов ТД в мазевую игелевую основу в виде раствора или эмульсии.

Проведён комплекс исследований,посвященныхстандартизацииполученныхГЛФ.4Новизнаполученныхрезультатовподтверждена патентом РФ на изобретение «Способ получения мази нифедипина(варианты)» №2629843, а также заявкой РФ на изобретение «Способ получения гелянифедипина» №2017139594 от 15.11.2017.Теоретическаяипрактическаязначимостьисследования.Доказанаиэкспериментально обоснована возможность введения ТД нифедипина с полимером (вкачестве эквивалента субстанции ФС с улучшенными биофармацевтическими свойствами) втакие ЛФ, как мази и гели.

Разработанная технология введения раствора компонентов ТДнифедипина с ПЭГ или с ПВП в мазевую или гелевую основу в виде раствора или эмульсииявляется новым продолжением развиваемого в нашей стране перспективного научнопрактического направления – ТД в медицине. На основании проведенных исследованийразработана оптимальная технология ТД нифедипина с ПЭГ-400. Обоснована и доказанавозможность применения ТД нифедипина с ПВП и ПЭГ для получения инновационных длянифедипина МЛФ (гель и мазь) с терапевтической концентрацией нифедипина 0,2% длянаружного применения.

Разработаны технологические схемы получения МЛФ нифедипина.Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтическойтехнологии Института фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет).Основные положения, выносимые на защиту.- Результаты скрининга ФС и полимеров-носителей для дальнейшего включения в виде ТД всостав МЛФ.- Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимостьнифедипина, выявленные механизмы изменения растворимости и скорости растворениянифедипина из ТД.- Разработанные составы и технологии МЛФ (мазей и гелей), содержащих ТД нифедипина.- Результаты оценки качества полученных МЛФ.- Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.- Разработанные технологические схемы получения МЛФ нифедипина.Методология и методы исследования.

Методологическую основу исследованиясоставили труды зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, П.Л.Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой и др., благодаря которым биофармация в нашейстране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП,изучающей в том числе зависимость эффективности ЛП от химической природы ФС и егоконцентрации; физического состояния ФС; природы, состояния и концентрации ВВ; вида ЛФи способа введения; технологии и оборудования. А также работы японских исследователейSekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби), впервые предложивших «метод твердых дисперсий». В5качестве методов исследования использовался комплекс фармакопейных физико-химическихметодов анализа.Степень достоверности результатов.