Диссертация (Разработка подходов к стандартизации инновационного лекарственного средства в рамках реализации программы стратегии фарма 2020), страница 7

В Российской Федерации в соответствии ссоответствующей статьей ГФ XIII является допустимым проведение процедурыускоренного старения с использованием только повышенной температуры.Следует отметить, что, согласно современным требованиям, проведениепрямого измерения pH в качестве метода для Раздела 17, pH или кислотностьили щелочность, является предпочтительным только в тех случаях, когдараствор вещества проявляет буферные свойства.

В остальных случаяхпредпочтительно проведение кислотно-основного титрования (кислотность илищелочность) [1].35Норма проведения исследования на Гистамин является относительно новойРоссийской Федерации, и впервые регламентируется соответствующей статьейГФ XIII.Химическоенаименованиенарусскомязыкевсоответствиисноменклатурой IUPAC определяется структурной формулой действующеговеществасубстанции.Принципысоставлениякорректныххимическихназваний изложены в официальных изданиях IUPAC («Синяя книга» и«Красная книга» для номенклатуры органических и неорганических веществсоответственно).Актуальныеверсииданныхдокументоврегулярнопубликуются в журнале «Pure and Applied Chemistry» [72].1.8 Требования к нормативной документации для мягкихлекарственных формЕдинственной разработанной лекарственной формой ациклогермания нанастоящий момент является гель стоматологический. Гель –мягкаялекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны ислизистые оболочки и состоящая из основы и равномерно распределенных вней лекарственных веществ, при этом обладающая упруго-пластичнойконсистенцией и способностью сохранять свою форму, за счет использованиягелеобразователей различной природы.

Преимущества гелей как лекарственнойформы: удобство дозирования и применения (гели на водной основе легкораспределяются по поверхности и не оставляют жирных следов), высокаябиодоступность действующих веществ, за счет нахождения их в геле врастворенномсостоянии,большаяплощадьвещества через кожу и слизистые оболочки.лекарственнойформыможноотнестивсасываниядействующегоК недостаткам гелей какбиологическуюнестабильность(требуется введение консервантов), а также возможную нестабильность прихранении и воздействии химических факторов [6, 33].

Современнымитребованиями российского законодательства устанавливаются 17 разделовнормативной документации для препаратов в данной лекарственной форме, а36также их последовательность, при этом 15 разделов являются обязательными.Требования к содержанию большинства из них соответствуют ранееприведеннымтребованиямксодержаниюсоответствующихразделовнормативной документации для фармацевтических субстанций [97].

Всоответствии с международными нормами в конкретную нормативнуюдокументациюмогутбытьдобавленыдополнительныеразделы,характеризующие физические свойства гелей, например, их реологическиесвойства: «Вязкость» и «Предел текучести». Так как для гелей может бытьхарактерно явление синерезиса (расслоения), указывающее на нестабильностьво время хранения и напрямую снижающее их потребительские свойства,введение в НД данных разделов представляется крайне желательным [46, 41](Алешин С.В. Обзор современных требований к содержанию обязательныхразделов нормативной документации для фармацевтических субстанций / С.В.Алешин // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. – № 4(9).– С.

202–205).1.9 Выводы к Главе 1Проведенный анализ литературных источников позволяет сделать выводыобактуальностиразработкиинновационныхпротивогерпетическихлекарственных средств, а также о возможной эффективности инновационнойкомплексной молекулы -- ациклогермания в качестве лекарственного средства.Разработка нормативной документации для инновационной субстанцииациклогермания является необходимым и неотъемлемым этапом его разработкии регистрации в качестве лекарственного средства, и может рассматриватьсякак этап реализации Стратегии Фарма 2020.38ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ИРАЗРАБОТКА МЕТОДОВ АНАЛИЗА АЦИКЛОГЕРМАНИЯ2.1 Объекты исследованияОбъектамиисследованияявлялисьобразцысубстанцииновогокомплексного лекарственного препарата ациклогермания, промежуточныепродукты его синтеза, компоненты комплексной молекулы (ацикловир,лимонная кислота, гуанин), а также образцы лекарственной формы (гель 3%).Экспериментальные образцы субстанции и лекарственной формы былисинтезированы ООО «ВДС Фарма».

Изучение физико-химических свойствациклогермания, разработку методик анализа, установление сроков годности инаучно-обоснованных норм качества субстанции осуществляли на базеЛабораторииФармакокинетикиНИИФармацииПервогоМГМУим.И.М.Сечнова, а также ООО «Центр фармацевтической аналитики».Ациклогерманий является комплексной соединением, состоящим из двухатомов германия, фрагмента ацикловира, соединенных четырьмя цитратионами и фрагментом аргинина.OHOOOOO+H3NONHNOHNOOH2OHOHOOGeONHHO+H3NOONONHРисунок 1. Структурная формула ациклогерманияOHNH239Таблица 3.

Перечень изученных образцов субстанции ациклогермания№Код образцасубстанцииДата началаанализа1WDS -1 (1)6.10.142WDS -1 (2)6.10.143WDS -1 (1)6.10.144WDS-1 от 07.04№127.04.155WDS-1 от 07.04№227.04.156WDS-1 от 07.04№327.04.157WDS-1 от 07.04№427.04.158WDS-1 (ротор)27.04.159ИВ-22012.12.1410ИВ-22112.12.1411ИВ-22312.12.14Таблица 4. Переченьизученныхобразцовлекарственнойациклогермания№Код сериипрепаратаДата началаанализа1WDS-1 гель 3%011424.10.142WDS-1 гель 3%091424.10.143WDS-1 гель 3%(0915)16.10.154WDS-1 гель(07.04)27.04.155WDS-1 гель(1214)15.01.156WDS-1 гель(1013)15.01.15формы40Таблица 5. Перечень изученных образцов промежуточных продуктовсинтеза ациклогермания№КодированиеДата анализа1ИВ-30116.10.152ИВ-30216.10.153ИВ-30316.10.154ИВ-30416.10.155ИВ-30516.10.156ИВ-280 (1%)18.06.157ИВ-277(1%)18.06.158ИВ-277(0,5%)18.06.159ИВ-277 (3,5%,порошок)18.06.1510ИВ-282(2%)18.06.1511ИВ-281(1,3%)18.06.1512ИВ-278(0,85%)18.06.1513ИВ-278(3,5%,порошок)18.06.1514ИВ-278 (3,5% р-рWDS на 0,55 ACV)18.06.1515ИВ-290(0,9%)06.07.1516ИВ-289(0,9%)06.07.1517ИВ-286(1%)06.07.1518ИВ-220/2(1,2%)06.07.1519ИВ-291(1%)06.07.1520ИВ-29306.07.1521ИВ-298A02.09.1522ИВ-298B02.09.1523ИВ-298С02.09.1524ИВ-299А02.09.1525ИВ-299B02.09.15412.2Реактивы и растворители• Ацетонитрил (gradient grade, Merck, USA);• Натрия дигидрофосфатадигидрат (Полихром, Россия);• Кислота ортофосфорная концентрированная х/ч (Компонент-Реактив,Россия)• Аммония формиат (Merck, USA)• Калия бромид, для ИК, Panreac (Испания)• L-аргинин, субстанция-порошок, Allmax (USA)• 1-Нафтол, Biochem (Франция)• Лимонная кислота (ч.д.а., Компонент-Реактив, Россия)• Кальций хлористый (ч.д.а., Компонент-Реактив, Россия)2.3 Фармацевтические субстанции• Ацикловир, субстанция-порошок (Xiamen, Китай, 99.6%, 070701, № CAS59277-89-3)• Гуанин, субстанция-порошок (Xiamen, Китай, 99.8%, 714036, № CAS 7340-5)• Германия диоксид (ESPI Metals, № CAS 1310-53-8)422.4ОборудованиеХроматографический анализ ациклогермания методом ВЭЖХ проводилипри помощи высокоэффективного жидкостного хроматографаAgilent 1290series, с УФ-детектором, США, (обработку данных производили при помощиПО Agilent Chemstation v.

7.1), а также при помощи высокоэффективногожидкостного хроматографа Agilent 1290 series, с масс-селективным детекторомс тройным квадруполем (6410), обработку данных проводили при помощипрограммного обеспечения Mass Hunter Quantitative Analysis, версия B.03.01,Agilent Technologies.

Идентификацию основной примеси осуществляли припомощи высокоэффективного жидкостного хроматографа Waters Acquity Hclass system с масс-селективным детектором (обработку данных проводили припомощи ПО MassLynx v 4.1, Waters).Изучение субстанции ациклогермания методом атомно-абсорбционнойспектрометриипроводилосьнаспектрометресэлектротермическойатомизацией (ЭТА) и зеемановской коррекцией неселективного поглощениямодели Люмэкс МГА-915МД, с использованием лампы с полым германиевымкатодом.Изучение pH водного раствора субстанции ациклогермания осуществлялипри помощи pH-метра лабораторного S220 SevenCompact (Mettler ToledoШвейцария).Изучениеспектральныххарактеристикациклогерманияатакжекомпонентов комплексной молекулы осуществляли про помощи ИК Фурьеспектрофотометра ФСМ 1201 (ООО Инфраспек, Россия).Изучениестабильностииустановлениесрокагодностихраненияациклогермания методом ускоренного старения осуществляли при помощитермостата FD 53 (Binder, Германия).Изучение реологических свойств геля ациклогермания осуществлялось припомощи ротационного вискозиметра Lamy Rheology RM 200 с коаксильными43цилиндрами ms din 33 объемом 17 мл, программное обеспечение RHEOMATIK(Франция).Перечень вспомогательного оборудования, использованного для проведенияисследований:•весы аналитические Sartorius ED 2245, Швейцария;• центрифуга охлаждающая Eppendorf 5424 R, Германия;• встряхиватель типа вортекс Heidolph Reax Top, Германия;• холодильник Hotpoint-Ariston HBM 1180.4, Россия;• система водоподготовки Millipore, Milli-Q Advantage A10, Франция;• дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом «ЛенпипетЛайт» 100-1000 мкл, Россия;• дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом «ЛенпипетЛайт» 10-100 мкл, Россия.• колбы мерные класса А, Shott Duran вместимостью 10, 50, 100 мл, 1 л,Германия.442.5 Изучение физико-химических свойств субстанции ациклогерманияВнешний вид субстанции ациклогермания2.5.1Внешний вид субстанции ациклогермания был оценен визуально приестественном освещении.

Вещество представляет из себя белый пластинчатыйпорошок.2.5.2Растворимость субстанции ациклогерманияБыло проведено изучение растворимости субстанции ациклогермания в рядерастворителей различной полярности: воде, метаноле, диэтиловом эфире,гексане, c целью определения оптимального растворителя для включенияхарактеристики«растворимость»впроектнормативнойдокументации.Исследование проводилось в соответствии с требованиями ГФ XIII, для трехобразцов субстанции, соответствующих разным производственным циклам.Результаты исследования приведены в таблице.Таблица 6.

Растворимость субстанции ациклогерманияРастворительСтепень растворимости ациклогерманияВодаОчень легко растворимМетанолМало растворимДиэтиловый эфирМало растворимХлороформМало растворимГексанОчень мало растворимСогласно требованиям рекомендациям, изложенным в ГФ XIII, (нерекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся илиоченьтоксичныхрастворителей),атакжепринимаявовниманиеиндивидуальные особенности исследуемой субстанции, было принято решениевключить в проект нормативной документации испытание с использованиемтрех растворителей, воды очищенной, метанола и хлороформа.2.5.3Прозрачностьациклогерманияицветностьрастворасубстанции45Было проведено изучение прозрачности 1% водного раствора субстанцииациклогермания.