Диссертация (Разработка подходов к стандартизации инновационного лекарственного средства в рамках реализации программы стратегии фарма 2020), страница 6

Необходимо отметить,что реализованный научный подход к модификации молекулы ацикловираявляется оригинальным и принципиально отличным от всех существующих внастоящее время подходов к созданию me-too молекул ацикловира (напр.валацикловира, фамцикловира, пенцикловира и др.).29Ациклогерманий является комплексной соединением, состоящим из двухатомов германия, фрагмента ацикловира, соединенных четырьмя цитратионами и фрагментом аргинина.OHOOOOONHN+H3NOOHNNOOH2OHOHOOGeONHHO+H3NOOONHOHNH2Рисунок 1. Структурная формула ациклогерманияПроведенные эксперименты и доклинические исследования показалиследующиеключевыепреимуществаациклогерманияпосравнениюсацикловиром (табл. 1):• Высокая растворимость в воде (>25% у ациклогермания против 0,13% уацикловира), буферных растворах при pH 1,2 / 4,4 / 6,8 и биорелевантныхсредах;• Биодоступностьациклогермания(поацикловировомуфрагменту)составляет >90% (vs.

15-20 % у ацикловира);• Ациклогерманий имеет высокий класс безопасности (LD50> 5г/кг, мыши,при оральном применении), не накапливается в организме и не обладаеткумулятивными свойствами, сенсибилизируюшим, кожно-раздражающим икожно- резорбтивным и мутагенным действиями;• Эффективность против ацикловир-устойчивых штаммов (в частности,против штамма «L2/R» вируса простого герпеса 1-го антигенного типа изГосударственной коллекции вирусов ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского»);• Показан двойной комбинированный механизм действия (2 в 1):вирусингибирующее и иммуномодулирующее, который позволяет снизитьразовые и курсовые лечебные дозировки, уменьшить проявление побочных30эффектов, а также органную и общую медикаментозную токсичность,достигнув при этом более стойкого синергичного эффекта терапии (2 + 2 = 5).• Высокая водорастворимость позволяет разработать новые (в сегментесодержащихнуклеозидныеаналогипротивогерпетическогодействия)лекарственные формы (напр.

гель и суппозитории), отсутствующие в настоящеевремя на рынке.Таблица 1. Сравнительные характеристики ациклогермания и ацикловираПоказательАцикловирАциклогерманийРастворимость в воде,020 С0,13%>25%Растворимость приpH 1,2 / 4,4 /6,83,5 / 2,6 / 2,4мг/мл>32 мг/млБиодоступность (поацикловиру) per os (Caco2, монокультура клетокаденокарциномы толстогокишечника пилотноеисследование in vivo)15%>90%Механизм действияОдинарный(вирусингибирование)Двойной (вирусингибирование + иммунотерапия)Действие нарезистентные штаммыСлабо выраженоПоказано вдоклиническихисследованияСравнительныеэкспериментыinvivoобразцагеля,содержащегоациклогерманий в концентрации эквивалентной 0,5% ацикловира, былипроведены на базе НИИ Вирусологии им.

Ивановского. Было показано, что вэкспериментальноймоделигенитальногогерпесауморскихсвинок,обусловленного вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), ациклогерманийпоказал терапевтическую эффективность на 23% выше коммерческогопрепарата – лидера рынка, содержащего 5% ацикловира (табл. 2). Это связано,31какминимум,ссобственнойиммуномодулирующейактивностьюгерманийорганического фрагмента, так и более высокой биодоступностьюфрагмента ацикловира. При этом разница концентраций в 10 раз позволяетдостигнуть более высокого уровня безопасности нового препарата.Таблица 2. Сравнительная эффективность противогерпесных препаратовпри лечении генитального герпеса морских свинок, инфицированныхвирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2)№/№Группа животных (морскиесвинки)Эквивалентноесодержаниеацикловира впрепаратеИндекс лечебногодействия, ИЛД,%1.WDS-1 (ациклогерманий) гель3%0,5%47,8*2.Препарат сравнения А(ацикловир) крем 5%5%38,86*3%34,78*Препарат сравнения Б (ацикловир3.3% + интерферон α2b + лидокаин)мазь*p< 0.05Исследования, проведенные ВДС Фарма, подтверждают некоторые общиечерты, присущие новым германийорганическим соединениям:• Увеличивается растворимость в воде и рН pH 1,2 / 4,4 / 6,8 ибиорелевантных средах, по сравнению с исходными соединениями;• Основнаятерапевтическаянаправленность,присущаяисходномусоединению, остается неизменной, но проявляется более выраженно• Новыесоединенияобладаютиммуномодулирующимдействием,усиливающим и пролонгирующим основное действие, что позволяет достичьсовокупного терапевтического эффекта• Новые соединения имеют высокий класс безопасности [2].(Алешин С.В.

Использование органических соединений германия в медицине /С.В. Алешин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. –2015. – № 2(11). – С. 144–150).321.6 Структура нормативной документацииПод общим термином «Нормативная документация» понимаются, всоответствии с рекомендациями Руководства по экспертизе лекарственныхсредств, фармакопейные статьи конкретного предприятия, как для субстанций,импортируемых на территорию России (НД), так и производимых российскимипредприятиями (ФСП), так как требования к содержанию данных документовнеразличаются.Фармацевтические субстанции – это лекарственные средства в видедействующих веществ биологического, биотехнологического, минеральногоилихимическогопроисхождения,обладающиефармакологическойактивностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственныхпрепаратов и определяющие их эффективность [35].

Наличие надлежащимобразом подготовленной и оформленной нормативной документации для всехфармацевтических субстанций, которые используются при производствелекарственногопрепарата,являетсянеобходимымусловиемдляегогосударственной регистрации [42]. Отличия при составлении нормативнойдокументациидляфармацевтическойсубстанции,анеконкретноголекарственного препарата, обусловлены отсутствием необходимости контролясодержания вспомогательных веществ, а также физических параметровлекарственнойформы.Для субстанций растительного и животного происхождения, субстанции,получаемые из крови человека, субстанций, предназначенных для полученияиммунобиологических лекарственных препаратов и прочих субстанций,обладающих специфическими физико-химическими свойствами, возможныотклонения от приведенных далее принципов, а также дополнительные нормыиразделыдокументации(например,«Специфическаяактивность»).Общим положением при разработке аналитических методик, как длялекарственных препаратов, так и для фармацевтических субстанций, является33приоритетность использования реактивов, индикаторов, титрованных ибуферных растворов, представленных в действующей ГФРоссийскойФедерации.

В этом случае в тексте методики приводится ссылка насоответствующий нормативный документ. При необходимости введенияреактива или методики определения, не включенной в ГФ, требуется привестимаксимально подробное технологическоеописание, с указанием всегонеобходимого оборудования, класса чистоты используемых веществ и другихпараметров [36].1.7 Требования к составлению нормативной документации дляинновационной фармацевтической субстанцииСовременнымиустанавливаютсятребованиями38разделовроссийскогонормативнойзаконодательствадокументациидляфармацевтической субстанции, а также их последовательность, при этом 17разделов являются обязательными [34, 37]. Некоторые современные требованияк заполнению основных разделов, имевшие значения для выполнениянастоящей работы, приведены далее.Раздел «Описание» включает информацию о свойствах субстанции,определяемых органолептически: цвете и запахе. Следует обратить внимание,что современными требованиями запрещается введение параметра «Вкус».Данныеостепеникристалличности(«крупнокристаллический»,порошкообразной«кристаллический»,субстанции«мелкокристаллический»,«аморфный») должны быть включены в нормативную документацию, но неподлежат испытанию при рутинном анализе.В соответствии с нормами ГФ рекомендуется включать в раздел«Растворимость» данные для не менее чем для трех растворителей разнойполярности.Следуетповозможностиизбегатьиспользованиявысокотоксичных, а также летучих растворителей.Присоставлениираздала«Подлинность»современныенормыподразумевают преимущественное использование инструментальных методов34анализа.

Обязательным является исследование ИК-спектра вещества. Приналичии в составе вещества металлов целесообразным является использованиеметодаатомно-абсорбционнойнормативнуюдокументациюспектроскопии.прочихРешениеоведенииинструментальныхвметодов,предусмотренных Государственной Фармакопеей (спектроскопия ядерногомагнитного резонанса, хроматографические методы и так далее) принимаетсяисходя из физико-химических свойств конкретной субстанции [7, 13, 21].Качественные реакции могут быть включены в нормативный документ какдополнениекинструментальнымметодам,атакжедляанализавспомогательных компонентов в сложных субстанциях. Для субстанций,обладающих какими-либо специфическими свойствами, может потребоватьсяиспользование особых методов качественного анализа, в соответствии стребованиями ГФ или международными нормами (например, определениеантимикробной активности для антибиотиков).В соответствии с международными нормами, в частности, с директивойМеждународнойопределенияКонференциисрокахраненияпоГармонизациирегламентируетсяICHQ1Aпроведение(R2),дляпроцедурыускоренного старения при помощи современных климатических камер,параметры: тепло-влага [82].