Диссертация (Разработка подходов к стандартизации инновационного лекарственного средства в рамках реализации программы стратегии фарма 2020), страница 5

В сравнении с Ge-132 спирогерманий обладаетпринципиально иным механизмом действия, за счет содержания германия вгораздобольшемотносительномколичестве.Действиеспирогерманиязаключается в интенсивном подавлении активности ДНК и синтеза РНКмолекул в опухолевых клетках различной природы, в частности, асцитическойкарциносаркомы. Важным преимуществом препарата является отсутствиегематологической токсичности, основные побочные эффекты препарата–вялость и головокружение [57, 61].Вкачествеиллюстрациидействияспирогерманияможнопривестирезультаты клинического исследования, проведенного в 1982 году в США спривлечением группы пациентов с раком яичников в поздней стадии.

Порезультатам исследования у всех пациенток наблюдалось улучшение качестважизни, частичная ремиссия на фоне приема препарата была зафиксирована у11% контрольной группы. По результатам исследования спирогерманий былрекомендован в качестве препарата для терапии рака яичников [105].В этот же период были проведены исследования по определениютоксической дозы спирогермания. Установленная ЛД50 для мышей припероральном введении составила 224 мг/кг, при внутрибрюшинном 150 мг/кг[80].Кроме того, были проведены исследования возможный антималярийнойактивностиспирогермания,связанной,предположительно,cегоиммуномодулирующим действием [88].В настоящий момент спирогерманий и его аналоги остаются признаннымипротивоопухолевыми препаратами и, наряду с соединениями платины,используются в разных странах мира при лечении онкологических заболеваний(согласно классификации EPhMRA, входит в группу «разные синтетические25препараты»).

Однако его широкое применение в последнее время ограниченоповышенным риском нейротоксичности.Также из коммерческих германийорганических продуктов можно отметитьсанумгерман (sanumgerman) (лактат-цитрат-германат калия), разработанный в1970-х гг. в Германии при тесном сотрудничестве с К. Асаи и выпускаемый внастоящеевремянемецкойкомпаниейвSanum-Kehlbeckкачествегомеопатического средства. В середине 1980-х годах активные работы поизучению германийорганических соединений были начаты в Южной Кореедоктором Цанг Ук Сон (Dr. Tsang Uk Sohn). В результате этой деятельностипоявился препарат Био-германий (Bio-Germanium), получаемый методомдрожжевого культивирования.

Био-германий производится в настоящее времяюжнокорейской компанией GerantiPharm и позиционируется в качествепротиворакового и иммуностимулирующего средства [98, 64, 84].Волна популярности препаратов германия (особенно для лечения раковых ииммунных (в.т.ч. СПИД) заболеваний) привела в 1980-1990-х гг. к появлениюна рынке большого количества биологически активных добавок, содержащих восновном Ge-132. Неконтролируемое и недоброкачественное производствотаких добавок в ряде азиатских стран и их активные поставки в страны Европы,США и Японию привели к тому, что в1990-х годах появился ряд научныхисследований, описывающих как минимум 31 случай (в том числе летальные)интоксикации,предположительносвязанныесприемомбиодобавоксгерманием, так как в организмах умерших пациентов констатировалосьповышенное содержание диоксида германия. При этом отмечалось, чтобольшинство пациентов являлись тяжело больными (в том числе больныеСПИД и на последних стадиях онкологических заболеваний), которыебесконтрольно и без рекомендации и наблюдений врача в течении оченьдлительного периода времени (до 3 лет) принимали пищевые добавкинеизвестного происхождения в количествах многократно превышающих26расчетнуюсуточнуюпотребность(от60до600мг.Ge/сут.вместорекомендуемых для взрослого человека 1-1,5 мг/сут.) [104, 102].В опубликованных работах, декларировалась целесообразность проведениятерапии препаратами, содержащими германий, под наблюдением врача, т.е.выведение их из списка биологически активных добавок в областьлекарственныхсредств,иусилениеконтролязакачествомгерманийсодержащих препаратов.

Появление этой информации привело в итогекпринятиюиFDAпостановленийEMEAозапретеимпортагерманийсодержащих биологических активных добавок из стран Азии (приэтом производство таких препаратов на территории США и европейских странместными производителями и их оборот допускается при соблюдении всехрегуляторных норм контроля качества).Данные решения во многом оказали серьезное влияние на дальнейшиеисследования в области германийорганических соединений, затормозив их намногиегоды.Темнеменее,работы,посвященныесинтезуновыхгерманийорганических соединений с целью использования в качествелекарственныхсредств продолжают проводиться.

Так, в 2013 году былиопубликованырезультатыгерманийорганическогоизученияположительногобиологическиактивноговлияниявеществанового(комплексноесоединение германия и оксиэтилендифосфоновой кислоты с медью, рабочееназваниемедгерм)насостояниеперекисногоокислениялипидовиантиоксидантную систему у крыс при остром галактозаминовом гепатите [51].)1.5 АциклогерманийВ основе создания инновационного российского препарата ациклогерманиялежит идея использования комбинации эффективного противовирусногопрепарата ацикловира с германийорганическим компонентом, усиливающимсобственный иммунный ответ организма.В 2010-х гг. российской компанией ООО «ВДС Фарма» был разработаноригинальный подход к синтезу новых комплексных соединений германия с27аминокислотамиикарбоновымикислотами,другимиорганическимисоединениями (включая различные дженерики), обладающих биологическойактивностью и перспективных для разработки новых патентоспособныхлекарственных препаратов [39, 40].Вчастности,аминокислотамиполученныеилискомплексныеаминокислотамиисоединениякарбоновымигерманияскислотамипредставляют собой белые аморфные порошки, хорошо растворимые в воде,которые имеют общую структурную формулу:Ge[OH]a[АА]b[СА]cгде АА – аминокислота, которая может быть выбрана из большого числаизвестных аминокислот; СА – карбоновая кислота.Способ характеризуется тем, что диоксид германия (а-форма, нерастворимаяв воде) переводят в водорастворимые германийорганические комплексныесоединения посредством взаимодействия с аминокислотами или смесьюаминокислот и карбоновых кислот.

Представленные кислоты образуют вводных растворах с диоксидом германия комплексные соединения, которыеустойчивы не только в водных растворах, но могут быть выделены в чистомвиде. Этому способствует образование координационной связи между атомамиазота и германия (N→Ge), либо кислородом ОН-группы гидроксикарбоновойкислоты и германия (НО→Ge).В целом разработанный научно-технологический подход к синтезу новыхгерманийорганических соединений является платформенным и позволяетцеленаправленноразрабатыватьтерапевтическихнаправленийновыемолекулы(противораковое,дляразличныхпротивовирусное,антибиотики, ноотропное и др.).

Существенным преимуществом разработаннойтехнологии по сравнению с другими известными является технологическаяпростота,отсутствиеагрессивныхагентов,безопасностьсинтезаиуниверсальность (возможность использования широкого спектра исходныхорганических соединений и/или дженериков).28В качестве исходных органических соединений для синтеза могут бытьиспользованы как малые, так и полимерные молекулы. Спектр примененияразработанного подхода достаточно широк и ограничен (на сегодняшний день)только структурными особенностями отдельных исходных молекул. Одним иззначимых преимуществ метода является возможность перевода с его помощьютрудно растворимых лекарственных веществ в водорастворимые, что позволяеттакже разрабатывать новые лекарственные формы.Одним из мировых направлений разработки новых препаратов являетсясоздание me-too молекул на основе молекулы-родоначальника, превосходящихисходные соединения по своим характеристикам (эффективность, безопасность,биодоступностьидр.).Основнаяидеясостоитвсозданииновыхпатентноспособных лекарственных препаратов на основе хорошо изученныхдействующих веществ, при этом обладающих улучшенными характеристиками.Me-tooмолекулырешаютпроблемы,выявленныеприизученииииспользовании молекулы-родоначальника (напр.

низкая растворимость ибиодоступность,токсичность,побочныедействия,появившаясярезистентность, ограниченный спектр действия и пр.). Так, открытиеацикловира повлекло за собой появление валацикловира, фамцикловира,пенцикловира и др. более эффективных me-too молекул.На сегодняшний день компанией «ВДС Фарма» синтезировано более 50различных новых германийорганических соединений, перспективных дляразработкиновыхфармацевтических,лечебно-профилактических,ветеринарных, косметических, а также вакцинных препаратов.В частности, было синтезировано новое индивидуальное комплексноесоединение германия с ацикловиром – ациклогерманий.