Диссертация (Разработка подходов к стандартизации инновационного лекарственного средства в рамках реализации программы стратегии фарма 2020), страница 3

Как «требующиелекарственной терапии» классифицируются все вирусные заболевания, которыеявляются опасными для жизни или могут сопровождаться опаснымиосложнениями (например, гепатиты В и С, герпетический энцефалит, болезни,вызванные цитомегаловирусом при подавлении иммунитета у реципиентов притрансплантации органов, ВИЧ, лихорадка Ласса). Кроме того, специфическойтерапии требуют заболевания, снижающие качество жизни, в частности,вызывающие значительные косметические дефекты (например, заболевания,вызванные вирусом папилломы человека или простого герпеса).В настоящее время существуют около 50 обладающих противовируснойактивностью соединений, которые либо уже выпущены на рынок, либо могутбыть сертифицированы для медицинского применения в ближайшие годы.Успехи в изучении молекулярных особенностей репликации вируса привели, вчастности, к появлению новых возможностей терапии ВИЧ, вирусныхгепатитов и заболеваний, вызванных цитомегаловирусом, ранее практически неподдающихсяактивностьюлечению.Большинствообладающихпротивовируснойпрепаратов(вирустатиков)воздействуютнаважныедля13репликациивирусаПротивовирусныесобственнопрепаратывирусные,могутрежедействоватьнаклеточныебелки.различныхэтапахжизненного цикла вируса, от присоединения вируса и проникновения в клетку,через репликацию вирусной ДНК или РНК, вплоть до образования новыхвирусных частиц и их выхода из клетки.

Большинство противовирусныхпрепаратов препятствуют функционированию вирусных ферментов или жеструктурных белков. Это является основой их более или менее ярковыраженной селективности. Другие вещества связываются с клеточнымибелками или гликопротеинами, которые необходимы для репликации вирусавнутри клетки, либо служат вирусам в качестве рецепторов.Противовирусные препараты ингибируют размножение вируса и тем самымпозволяют иммунной системе «справиться» с меньшим числом клеток,инфицированных вирусом. Некоторые вещества (например, Имихимод) толькоувеличивают синтез белков-цитокинов (интерферон и др.), таким образом, ихмеханизм действия заключается в усилении собственного иммунного ответаорганизма.В отличие от бактерицидных антибиотиков, противовирусные химическиесредстванеразрушаютнепосредственночастицывируса,обладаявирустатическим эффектом.В качестве мишеней для избирательно действующей противовируснойтерапии используются следующие этапы жизненного цикла вируса:- адсорбция вируса на рецепторах клетки- проникновение вируса в клетку- «освобождение» вирусного генома- формирование вирусных белков- процесс образования молекулы вируса («упаковка»)- выход вируса из клеткиВцеляхдостижениямаксимальнойселективности,вирустатическиепрепараты должны обладать особыми свойствами.

Например, их сродство к14вирусным полимеразам, должно быть по возможности наиболее высоким, а кклеточным полимеразам насколько возможно низким, чтобы удерживатьпобочные эффекты, связанные с ингибированием клеточных полимераз, намаксимально низком уровне [96].Иным подходом к противовирусной терапии является реализация принципавакцинации, подразумевающего использование препаратов, усиливающихскорость и эффективность вторичного иммунного ответа при последующемконтактесвозбудителем.Различаютвакциныпервогопоколения,представляющего собой препарат целевого микроорганизма, аттенуированногоразличнымитипамивоздействий.Вакцинывторогопоколения(биосинтетические вакцины) представляют собой рекомбинантные белки,соответствующие аминокислотным последовательностям структур вирусногобелка, служащим маркером для активации иммунной системы [16]1.3 Классификация и краткая характеристика фармакологическогодействия лекарственных препаратов, предназначенных для терапиизаболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, Varicella zoster,вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.Предпосылкой для эффективной противовирусной терапии является знаниевозбудителя.

В отличие от ряда антибактериальных препаратов, ни однопротивовирусное средство не обладает широким спектром действия, т.е., неможет быть использовано при различных заболеваниях. В случаях, когдаточного возбудителя не удается определить (вирусологическая или клиническаядифференциация не эффективна или является ненадежной, например, приугрожающем жизни герпетическом энцефалите), противовирусную терапиюпроводят, исходя из предположения о возможном источнике заражения,«вслепую», вирусологический диагноз затем, при необходимости, дополняется.Слово герпес («ползучий») впервые было использовано Геродотом в 100веке до нашей эры, для обозначения заболеваний, сопровождающихсяпузырьковыми высыпаниями на коже и слизистых оболочках и лихорадкой.

В15настоящее время этот термин употребляется для обозначения заболеваний,вызванных вирусом простого герпеса (herpes simplex).Характерной особенностью herpes simplex и родственных ему вирусовявляется способность к латенции, т.е. к возможности чрезвычайно длительногосуществования вируса в морфологически измененном виде в клетках организманосителя, при этом, в случае ослабления иммунитета зараженного, заболеваниепериодически рецидивирует. Таким образом, для каждого человека – носителягерпетической инфекции, вопрос эффективной противовирусной терапииявляется актуальным несколько раз в течение жизни [19].В январе 2015 были обнародованы глобальные оценки ВОЗ, согласнокоторым вирусом простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) инфицировано более 3,7млрд человек в возрасте до 50 лет, что составляет порядка 67% населенияЗемли.

Вирусом ВПГ-2 (генитальный герпес) согласно оценкам ВОЗинфицированы около 417 млн человек. Скорость распространения ВПГ-2составляет около 20 млн новых зараженных ежегодно.В соответствии с международными стандартами лечения герпесвирусныхинфекций, препаратами выбора при терапии являются селективные ингибиторыДНК-полимераз вируса: ацикловир, валацикловир, фамцикловир и др. [68]Кроме того, находят применение препараты с другими механизмами действия,в том числе иммуномодуляторы, патогенетические и симптоматическиесредства[23].растительногоИспользуютсяпрепаратыпроисхождения.Краткаякаксинтетического,характеристикатакинекоторыхприменяемых препаратов вместе с механизмом их действия приведена ниже.1.3.1. Нуклеозид-аналогиАцикловирселективногоингибитора(ацикловиргуанозид)вирустатическогоHSVиVZVявляетсяпрепарата,характернымявляясьДНК-полимеразы.Онпримеромвысокоселективногообладаетвысокойспецифичностью в отношении вируса Herpes simplex (HSV), включая HSV тип1 и HSV тип 2, вируса Varicella zoster (VZV), вируса Эпштейна-Барр (EBV) и16цитомегаловируса (CMV).

Ярко выраженная селективность этого соединениядостигается за счет того, что герпес-кодирующие тимидинкиназы сначалавыборочно фосфорилируют до ацикловир-монофосфата ацикловир и егопроизводные после их проникновения в клетку. Поэтому ацикловирамонофосфат образуется только в инфицированных вирусом клетках: так какнефосфорилированная молекула не обладает активностью, неинфицированныеклетки не повреждаются. Клеточные киназы затем образуют ди- и трифосфатыацикловира. ДНК-полимераза встраивает ацикловир-трифосфат в виде аналогануклеотида в вирусную ДНК: так как теперь отсутствует следующийнуклеотид, который может быть синтезирован в молекуле ДНК, происходит такназываемый обрыв цепи (обрыв нити): препарат, таким образом, выступает вкачествеконкурентногоингибиторавируснойДНК-полимеразы[71].Существуют различные типы вирусной тимидинкиназы, HSV, VZV, EBV,HHV-6, а ацикловир, однако, активен преимущественно при HSV и VSV,действие против EBV и HHV-6 не столь выражено [86, 53].Максимальная растворимость в воде при (при 25 °C) ацикловира натриевойсоли составляет около 100 мг/мл, биодоступность препарата около 20 %.

Приприеме валацикловира гидрохлорида (пролекарства, в организме быстро иполностьюпереходящегобиодоступностьвацикловираацикловир)составляетвдозе54,5±9,1%,1000примгабсолютнаярастворимостисубстанции более 170 мг/мл [92, 78]. Таким образом, можно выдвинутьпредположение о наличии зависимости биодоступности ацикловира отрастворимости в воде. Следует отметить, что подобная зависимость характернадля многих лекарственных средств [47].Валганцикловир представляет собой пролекарство — L-валиловый эфирганцикловира, после приема внутрь переходит в ганцикловир под действиемкишечных и печеночных эстераз [66]. Ганцикловир подавляет синтеза вируснойДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинатрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, включением17ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращениюудлинения вирусной ДНК [67].При длительном лечении или повторном применении нуклеозид-аналогов убольных, в особенности на фоне выраженного иммунодефицитного состояния,развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster кацикловиру.

Резистентность к нуклеозиданалогам может развиваться по одномуиз четырех механизмов [75]: 1) отсутствие продукции вирусной тимидинкиназы(TK-negative mutants);2) частичное уменьшение продукции вирусной тимидинкиназы (TK-partialmutants);3) изменение специфичности субстрата вирусной тимидинкиназы, чтоприводит к фосфорилированию тимидина, но не ацикловира (TK-alteredmutants);4) изменение вирусной ДНК-полимеразу (DNA polymerase mutants) [90].Чаще регистрируются первые два механизма развития резистентности. Вбольшинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентныхбольных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы,либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы[91].

На основании этого можно сделать вывод об особой важностисобственной иммунной реакции пациента при проведении противовируснойтерапии и, как следствие, целесообразности дополнительного использования втерапии имунномодулирующих лекарственных препаратов [38].Ряд используемых в фармацевтической практике нуклеозид-аналогов такжеобладают определенной противогерпетической активностью, однако показаны,в первую очередь при других вирусных заболеваниях, таких как вирусныегепатиты и ВИЧ. К таким препаратам относятся фосфонаты аналоговнуклеозидов: цидофовир [69], адефовир [70], тенофовир [85]. Веществаданной группы отличаются низкой скоростью проникновения в клетки в связи сих высокой полярностью и низкой липофильностью.18Более высокой способностью проникать через клеточные мембраныобладают сложные эфиры фосфонатов ациклических нуклеозидов [77].Вещество этой группы адефовир дипивоксил используется при лечениигерпеса при дозировке около 10 мг/сутки [79, 94, 103].Ряд других синтезированных соединений нуклеозидной природы находятсяна различных стадиях изучения с целью установления перспективности ихприменения в качестве лекарственных средств [87, 83].1.3.2.