Диссертация (Разработка подходов к стандартизации инновационного лекарственного средства в рамках реализации программы стратегии фарма 2020), страница 12

Навески образца геля брались помассе. Тексты модифицированных методик контроля качества для анализа геляациклогерманияприведенывПриложениидокументации). Нормы качества для субстанции2(Проектнормативной1044.3 Установление срока хранения лекарственной формыациклогермания методом ускоренного старенияСцельюустановлениясроковгодностилекарственнойформыациклогермания проводили выдерживание лабораторных образцов препарата всухожаровом шкафу, в пластиковой тубе (упаковке, соответствующейпредполагаемойупаковкегелявпромышленномпроизводстве).Дляподтверждения срока годности 2 года при температуре хранения 25°С препаратнедолженбылперестатьсоответствоватьтребованиямНДпослевыдерживания в течение 182 дней при постоянной температуре 40±2 °С. Дляподтверждения срока годности 3 года при температуре хранения 25°С препаратне должен был изменить свои основные свойства (перестать соответствоватьтребованиям НД) после выдерживания в течение 274 дней при постояннойтемпературе 40±2 °С.

Контроль основных показателей качества образцовпроводили каждые 46 дней (соответствует хранению в течение 6 месяцев).В результате проведения процедуры ускоренного старения препарат показалкритические несоответствия требованиям НД, а именно, недопустимоеувеличениесодержанияосновнойпримесинаконтрольнойточке,соответствующей полутора годам хранения (136 дней), после чего экспериментбыл досрочно прекращен. Был сделан вывод о возможном разложении частиосновного вещества (фрагмента ацикловира) с образованием основной примеси.Подтвержденный срок годности препарата составил 1 год.

Подробнее см.таблицу 23.Таблица 28. Исследование стабильности геля ациклогермания, серия 0915.Показатели качестваОписаниеВ началеэкспериментаСроки экспериментального хранения,соответствующие хранению вестественных условиях, мес61218243036Желтоватый гель с мятным запахомСоответствует–––N/AN/AN/AВЭЖХ. Единичной неидентифицированной примесидолжно быть не более 0,5%.Соответствует,не более 0,1%–––N/AN/AN/AВЭЖХ. Содержание гуанина должно составлять неболее 0,5 %.Соответствует,0,1%2,9%N/AN/AN/AГерманий: Атомно-абсорбционная спектрометрия.Содержание германия в геле должно быть в пределахот 0,3% до 0,37%.Соответствует,0,34%–N/AN/AN/AАцикловир: ВЭЖХ. Содержание ацикловира в геледолжно быть в пределах от 0,47% до 0,57%Соответствует,0,48%N/AN/AN/AПосторонниепримеси0,15% 0,31%––Количественноеопределение0,48% 0,48% 0,47%Рисунок 35.Хроматограмма образца геля ациклогермания серия0915, процедура «Ускоренное старение», 136 дней.

Недопустимоесодержание основной примеси.1074.4Выводы к Главе 4.Произведена модификация методик контроля качества и последующаяразработка проекта нормативной документации для лекарственной формыациклогермания (геля водорастворимого). Было установлено отсутствиеспециальных требований пробоподготовки для геля и пригодностьбольшинства разработанных ранее методик анализа субстанции для анализалекарственной формы. Произведена разработка проекта нормативнойдокументации для лекарственной формы.108ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. В рамках проведенного исследования были изучены физико-химическиесвойства субстанции ациклогермания, используемой для производствамягкой лекарственной формы, геля (растворимость, прозрачность,цветность, pH водного раствора).

Было принято решение включить впроектнормативнойдокументациииспытаниерастворимостисиспользованием трех растворителей, воды очищенной, метанола ихлороформа. Было установлено, что раствор субстанции ациклогермания,изученный в соответствии с требованиями ГФ XIII, является прозрачными бесцветным. Было установлено, что значение pH 1% водного раствораациклогермания достоверно укладывается в диапазон от 2,0 до 2,2.2. Изучены спектральные характеристики субстанции ациклогермания,методами ИК-, УФ- ААС- и масс-спектрометрии, с целью оценки ихвозможностииспользованияациклогермания.субстанциикачествеациклогерманияинфракраснойсубстанции,Вобласти.сделанопристандартизацииосновногопредложенметодПроизведенапредположениеметодасубстанцииидентификацииспектрометриирасшифровкаовИК-спектрасоответствииключевыххарактеристических полос поглощения структурным фрагментам.

Дляопределения фрагмента германия в составе ациклогермания предложенметодатомно-абсорбционнойспектрометрии.Определендиапазоннаибольшей линейности для определения германия методом ААС и наосновании данной информации разработан метод количественногоопределения для субстанции.3. Была изучена хроматографическая подвижность фрагмента ацикловира всоставеациклогерманияметодомвысокоэффективнойжидкостнойхроматографии с УФ и МС-МС детектированием.

Была проведенаразработкаметодикиколичественногоопределенияацикловирав109фармацевтической субстанции методом ВЭЖХ с УФ-детектированием.Методикабылавалидированапоследующимвалидационнымпараметрам: специфичность, линейность, правильность, прецизионность,аналитический диапазон, перенос пробы. Подтверждена пригодностьразработанной методики для количественного определения ацикловира всубстанции ациклогермания. Была разработана альтернативная ВЭЖХметодика количественного определения фрагмента ацикловира в составеациклогермания, с использованием масс-селективного детектера стройным квадруполем.

Методика была валидирована по следующимвалидационным параметрам: правильность, прецизионность. Сделанозаключение о нецелесообразности включения методики в проектнормативной документации, однако данный метод с небольшимимодификациями может быть в дальнейшем использован бля анализабиообразцовпридоклиническихиклиническихисследованияхациклогермания.4. Была разработана методика анализа чистоты субстанции ациклогермания,на основании разработанных ранее методов ВЭЖХ-анализа, произведенаидентификацияосновнойколичественной оценки.примесиипредложенаметодикаееСделано заключение о том, что основнаяпримесь, имеющая на хроматограммах образцов ациклогермания свысокой вероятностью может является гуанином, или же крайне близкимкнемусоединением.Былапроведенавалидацияметодикиколичественного определения гуанина в фармацевтической субстанции,прихроматографическихусловиях,аналогичныхусловиямранееразработанной и валидированной методики определения ацикловира сУФ-детектированием.

Методика была валидирована по следующимвалидационным параметрам: специфичность, линейность, правильность,прецизионность, аналитический диапазон, перенос пробы. Был определеннаиболее интенсивный mrm-переход для для гуанина подтверждена110возможность использования для оценки его количественного содержанияальтернативногометодаВЭЖХсмасс-спектрометрическимдетектированием.5. Было произведено изучение лабораторных образцов ациклогермания всоответствиисразработаннымиранееметодами.Наоснованииполученных данных определены нормы качества для субстанцииациклогермания.6.

Были изучены физико-химические свойства и установлены нормыкачества для ациклогермания в мягкой лекарственной форме (геле). Былаподтверждена возможность использования для анализа водорастворимогогеля ациклогермания методы контроля качества для фармацевтическойсубстанции с минимальными модификациями. Для количественногоопределения и определения содержания примесей был предложен методпробоподготовки, заключающийся в растворении навесок геля в воде споследующим фильтрованием.7. Изучена стабильность и установлены сроки годности лекарственнойформы ациклогермания. Был сделан вывод о возможном разложениичасти основного вещества (фрагмента ацикловира) с образованием гуанинав процессе хранения.

Подтвержденный срок хранения препарата составил1 год.8. На основании полученных данных разработаны проекты нормативнойдокументации для субстанции ациклогермания и лекарственной формы(водорастворимого геля).111ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИПо результатам экспериментальных данных разработаны методики,которые может быть целесообразно использовать в контрольно-аналитическихлабораториях для контроля качества ациклогермания, а также препаратов –производных ацикловира, и комплексных соединений германия. Результатыполученных исследований могут быть рекомендованы к использованию вучебном процессе по дисциплинам фармацевтическая химия, аналитическаяхимия.Результаты работы внедрены в практическую деятельность компанииR.O.C.S.© (ООО «ЕВРОКОСМЕД-Ступино»): производство и контролькачества стоматологического геля Герпенокс©.СПИСОК СОКРАЩЕНИЙACN – ацетонитрилEMA - Европейское агентство лекарственных средствFA- (formic acid) муравьиная кислотаFDA – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственныхпрепаратов (США)MF – матричный факторMRM – мониторинг множественных реакцийm/z – отношение массы к зарядуN – количество значений для расчетовRT – (retentiontime) время удерживания на хроматографической колонкеS/N – отношение сигнала к шумуААС – атомно-абсорбционная спектрометрияВЭЖХ-МС/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с массспектрометрическим детектированиемКВ – коэффициент вариацииКК – контрольный стандартНПКО – нижний предел количественного определенияСО – стандартное отклонение112С – массовая концентрацияЦМВ – цитомегаловирусСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.

Алешин С.В. Обзор современных требований к содержанию обязательныхразделов нормативной документации для фармацевтических субстанций / С.В.Алешин // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. – № 4(9). –С. 202–205.2. Алешин С.В. Использование органических соединений германия в медицине/ С.В. Алешин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. –2015. – № 2(11). – С. 144–150.3. Алешин С.В Разработка методики определения фрагмента ацикловира всоставе инновационного лекарственного препарата ациклогерманий методомВЭЖХ. Идентификация основной примеси / С.В. Алешин [и др.] //Сорбционные И Хроматографические Процессы.

– 2016. – № 1(16). – С. 93–99.4. Амченко А.М. Германийорганические соединения как индукторы имунногоинтерферона / А.М. Амченко, М.А. Игнатенко, Я.Е. Хесин // Сб. науч. Трудов"Интерферон - 89". – 1989. – Москва. – С. 35–37.5. Анурова М.Н. Мягкие лекарственные формы: типы, характеристики,регламентация / М.Н. Анурова, Н. Б. Демина // Фармация. – 2014. – № 8. – С.44.6. Анурова М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологиилекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О.

Бахрушина, Н. Б. Демина // ХимикоФармацевтический Журнал. – 2015. – № 9(49). – С. 57–64.7. Арзамасцев А.П. Применение высокоэффективной жидкостнойхроматографии в анализе лекарственных препаратов (обзор) / А.П. Арзамасцев[и. др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 1989. – № 4 (23). – C. 486–491.8. Баринский И.Ф. Эффективность применения поливакцины «Витагерпавак» ииммуномодулятора «Гиаферон» в противорецидивной терапии генитальногогерпеса / И.Ф.