Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 5

При работе с базойПатентного ведомства США (The US Patent and Trademark Office) былоустановленоналичиеболее20запатентованныхзапоследние5летфармацевтических композиций в форме геля для перорального применения.В работе [170] Caffeine delivery systems. Peter Сunningham (Las Vegas, NV, US)описана разработанная фармацевтическая композиция в форме оральной пленки иперорального геля, содержащая кофеин. Гель имеет вязкость от 2000 до 2500 сps.Пролонгация действия перорального геля с кофеином достигается путемдвукратного всасывания кофеина из ЛФ – через слизистую полости рта24(трансбуккально) и через слизистую ЖКТ.

Первичное всасывание действующеговещества, как правило, происходит через 30-60 секунд после применения, авторичное – через 20-40 минут после приема.В патенте Polystyrene sulfonate-containing gel preparation. Sanwa Kagaku KenkyushoCo., Ltd. (Aichi, JP) [173] предложен ЛП в форме перорального геля для лечениягиперкалиемии, содержащий в своем составе полистирола сульфонат в качестведействующего вещества. В качестве гелеобразователей предложено использоватьводорастворимыепроизводныегидроксипропилцеллюлозуилицеллюлозы,каккарбоксиметилцеллюлозу,напримерпроизводныеальгиновой кислоты и ее соли, производные акриловой кислоты и ее полимеры.Приведены технологии получения готовых ЛФ в зависимости от их составов.Изобретение Oral Formulations for Tetrapyrrole Derivatives. CeramOptee Industries Ine[172] относится к области получения лекарственных средств. Предложенпероральныйспособфотодинамическойприематерапиифотосенсибилизирующихонкологическихвеществзаболеваний.дляМногиефотосенсибилизаторы представляют собой гидрофобные или амфифильныевещества, что затрудняет их парентеральное введение.

В этой ситуациипероральныйприемпрепаратавидитсяоченьактуальным.Предложеныследующие виды пероральных ЛФ фотосенсибилизаторов – таблетки, сиропы,растворы, эмульсии, гели, пасты.В течение более двадцати лет проводились многочисленные научныеисследования в области разработки пероральных гелевых композиций снемедленным высвобождением лекарственного вещества путем диффузии вротовой полости [146, 162, 169]. Однако пероральные гели могут обеспечивать имодифицированное высвобождение лекарственного вещества, что позволяетуменьшить кратность приема и снизить частоту возникновения побочныхэффектов. В последние годы стали появляться работы, связанные с разработкойпероральныхкомпозиций,обеспечивающихпролонгированноеиликонтролируемое высвобождение. Так, в Фармацевтическом университете Гифу(Япония) проводятся исследования по разработке пероральной гелевой матрицы на25основе агара и каррагинана для создания лекарственной формы с контролируемымвысвобождением [178].

Модификация высвобождения достигается путем выборасоответствующего полимера-гелеобразователя и подбора его концентрации,обеспечивающей необходимые параметры высвобождения.Гели как лекарственная форма описаны в ряде иностранных фармакопей, в ГФ XIIIвключены в ОФС «Мази». Как правило, гели являются трехмерной структурой изпоперечно сшитых полимеров нерастворимых в данном растворителе, нонабухающих путем его поглощения [73,168]. Именно наличие структуры даетвозможность говорить о гелях как о неньютоновских жидкостях.

Трехмернаяструктура гелей определяет вязкость при напряжениях ниже предела текучести, атакже саму величину предела текучести. После прохождения предела текучести(преодоления «прочности» геля) вязкость системы определяется величинойвязкости дисперсионной среды [62].Структура геля (рисунок 1.5) формируется как за счет физических, так и за счётхимических взаимодействий: ковалентные, водородные и координационные связи,силы Кулона [147].Рисунок 1.5 Структура геляВсе физические свойства гелей можно разделить на две группы: транзитные иреологические. Транзитные свойства геля характеризуют его переход из одногосостояния в другое, его изменение с течением времени.

К ним относятся: точкагелеобразования (гель-точка) и старение геля. Гель-точка зависит от концентрацииполимера, температуры или времени [147, 148]. Минимальная концентрациягелеобразователя, достаточная для связывания всего растворителя с образованиемгеля называется критической концентрацией гелеобразования (ККГ) [25,103].

Как26правило, она зависит от взаимодействия молекул полимера между собой и сдисперсной средой, гидрофильно-липофильных свойств полимера, молекулярноговеса и гибкости полимерной цепи. Кроме того, у гелеобразователей, требующихдобавления ионов, ККГ зависит от концентрации добавки [103,147]. Так, длязагущения гелей на основе карбополов требуется добавление нейтрализующихагентов или доноров водорода [64, 98]. Зависимость гелеобразования оттемпературы чаще всего ассоциируется с термообратимыми гелями. Например,агар полностью растворяется при 95-100ºС, а при охлаждении до 35-40ºС образуетгель.

При повторном нагревании гель снова переходит в раствор. Таким образом, утермообратимых гелей различают температуру застудневания и температуруплавления [73,146]. Однако, существуют полимеры, образующие гели вопределенном диапазоне температур, обратимо изменяющих вязкость припонижении или повышении температуры. Речь идет о так называемом«термореверсивном» гелеобразовании, присущем полоксамерам некоторых марок[78, 104, 115].Процесс гелеобразования зачастую происходит во времени.

Так, синтетическимгелеобразователям требуется некоторое время на полимеризацию и образованиепоперечных связей [147]. Эта особенность должна быть отражена в технологииполучения гелей на основе подобных полимеров– введением стадииструктурирования геля.Структура большинства гелей не достигает равновесия в силу различныхметодов и условий изготовления. Со временем гель, как и любая дисперснаясистема, стремится к равновесию, изменяет свою микроструктуру: нековалентныесвязи разрушаются или перестраиваются.

Однако, в некоторых гелях из-занестабильности происходят процессы ретроградации и синерезиса.Ретроградация представляет собой процесс спонтанного повышения вязкости вследствии частичной кристаллизации полимерных цепей, что снижает физическуюстабильность геля.Синерезис – спонтанное самопроизвольное выделение дисперсионной среды изматрицы геля. Как правило, силы упругой деформации полимерной цепи находятся27в равновесии с силами набухания благодаря разнице осмотических давлений [146].Причина синерезиса заключается в том, что в результате теплового движенияпроисходит перегруппировка частиц в пространстве.

При этом увеличиваетсячисло и прочность контактов между частицами, что неизбежно ведет к сжатию геляи вытеснению из него дисперсионной среды. Синерезису способствуют всефакторы,вызывающиекоагуляцию(добавлениеэлектролита,изменениетемпературы и др.)Основными реологическими характеристиками, которые могут быть оценены уненьютоновских жидкостей с помощью ротационной вискозиметрии, являютсядинамическая и структурная вязкость, напряжение сдвига, скорость сдвига, пределтекучести (прочность), степень тиксотропии [11].Для достоверной оценки структурно-механического поведения образцов гелейнеобходимо определять их реологические характеристики на нескольких этапах –получения лекарственной формы, хранения и применения.Для оценки структурно-механического поведения образцов на этапе получения,реологическиехарактеристикиизучаютпривысокихскоростяхсдвигаизмерительной геометрии, которые целесообразно определять в соответствии сосредним градиентом скорости сдвига [11, 147]. Величина градиента зависит отобъема реактора, вида перемешивающего устройства, частоты вращения идиаметрамешалки,атакжеплотностииструктурнойвязкостигеля.Коэффициенты для расчета мощности перемешивания для различных типовмешалок были описаны в работах Л.Н.

Брагинского и В.И. Бегачева.1 Как правило,гели получают в реакторе с мешалками различных конструкций – якорными,лопастными и др., где скорость сдвига при перемешивании определяется вдиапазоне от 0 до 300 с-1.Кроме того, необходимо учитывать, усилие,прикладываемое к образцам при дозировании в упаковку, которое находится в томже интервале, что и вышепредложенные.Л.Н. Брагинский, В.И. Бегачев, В.И. Барабаш. Перемешивание в жидких средах - Ленинград: Химия.1984. 520 с128При применении сдвиговое усилие к образцам прикладывается при экструзии изупаковки. Экспериментально было установлено, что напряжение сдвига приэкструзии из упаковки определяется в диапазоне скоростей сдвига от 0 до 10 с -1.Для пероральных гелей рассматривалась возможность применения однодозовойупаковки, дозирование из флакона в мерную ложку или с помощью шприца (рис.1.6).Рисунок 1.6.